医学遗传学第一章-绪论

1、医学遗传学 Medical Genetics 天津医科大学医用生物学教研室 刘淑娟,第一章 绪论,第一节 医学遗传学的概念、分科、发展简史及 其在现代医学学中的作用 第二节 遗传病概述,前言人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”,由遗传因素直接导致的疾病,Disease caused by (or related to) genetic factors,由环境因素直接导致的疾病 传染性疾病（如禽流感、SARS） 、外伤等,一、医学遗传学（Mdical genetics）的概念 （一）遗传学（Genetics）：是研究生物体遗传与变异现象的本 质和规律的科学。 1遗传（Hereditary）：指生物

2、体在繁殖过程中，子 代与亲代相似的现象。 2变异（Variation ）：指生物体在世代间延续的过程 中，子代与亲代之间、子代各个体之间的差异。,第一节 医学遗传学的概念、研究范围 及其在现代医学中的作用,（二）人类遗传学： 是研究人类正常性状与病理性状的物质基础及其遗传规律的科学，即以人类为研究对象的遗传学。,人类单对基因遗传的实例,单对基因控制性状的显隐性表型 左：显性 右：隐性,（三）医学遗传学： 概念：它运用遗传学的原理和方法研究人类（个体和群体）病理性状的物质基础及其遗传规律。研究人类遗传病的形成机制、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险和预防措施等，以期达到控制遗传病在一个家庭中的

3、再发和降低它在人群中危害的目的，从而提高人类的健康素质。,（四）临床遗传学： 是侧重研究临床各种遗传病的诊断（包括产前诊断）、预防（包括遗传咨询）、治疗的学科，是医学遗传学的核心内容。,临床遗传学（clinical genetics）,遗传病的诊断影像诊断）,临床遗传学（clinical genetics）,遗传病的诊断分子诊断,临床遗传学（clinical genetics） 遗传病预防,PKU患者,PKU专用食品,临床遗传学（clinical genetics） 遗传病治疗,(一)医学遗传学的分科 根据不同的角度可将医学遗传学大致分为如下几类： 从研究的技术层次分:细胞遗传学 生化遗传学

4、分子遗传学 从研究的对象范围分:群体遗传学 体细胞遗传学 基因工程学 从与其它学科的结合分（边缘学科）:肿瘤遗传学 免疫遗传 学 药物遗传学 辐射遗传学 发育遗 传学 行为遗传学 优生学,二、医学遗传学的分科及发展简史,(二)医学遗传学的发展简史,1865年，孟德尔（Mendel G）发表了“植物杂交试验”论文， 揭示了生物遗传性状的分离和自由组合规律。奠定 了现代遗传学的基础 1900年，瑞典学者Landsteiner K发现了ABO血型系统并认为 是遗传决定的。以后Bernstein F阐明ABO血型是受 一组复等位基因控制。,1902年，德国医生Garrod A研究黑尿病、白化症等病，首

5、次 提出先天性代谢病概念，并认为这些病按孟德尔定 律隐性方式遗传。 1908年，Hardy GH和Weinberg W研究人群中基因频率的变 化，提出遗传平衡定律，奠定了群体遗传学研究的基 础。 1909年，Nilsson-Ehle H研究数量性状的遗传，提出多基因 遗传理论，为研究常见的多基因遗传病奠定了基础。,1910年，摩尔根（Morgan TH）及其学生发现果蝇的连锁遗 传，将遗传学研究与细胞学研究相结合，创立了“染色 体遗传学说”。 以后，由于新技术的不断发展和研究方法的改进，对遗传现象研究逐渐深入，在医学遗传学中形成了各分支学科。,1.人类细胞遗传学 概念：研究人类染色体的正常形态

6、结构以及染色体数目、结构异常与染色体病关系的学科。 1923年，Painter TS用组织连续切片分析法研究人类细胞染 色体，首次提出人类体细胞中染色体为48条，性 染色体为XX，或XY。 1952年，徐道觉用低渗处理法制备染色体标本，使染色体 制备方法得到重大改进。 1956年，蒋有兴和Levan A发现，人类体细胞染色体数目为 46。,1959年，Lejune J发现Down综合征是由于细胞中多了一条21号染色体-21三体。,Ford CF 发现Turner综合征的核型为45，X； Jacob PA 则发现Klinefelter综合征的核型为 47，XXY。 随后又迅速发现了其它染色体异常

7、:Patau综合征（13三体）、Edward综合征（18三体）等。,1959年，Nowell P在美国费城研究慢性粒细胞白血病(CML) 时发现了Ph染色体。这是染色体异常与肿瘤关系的第 一个例证。 1961年，Lyon M在研究小鼠斑色遗传时，提出了“Lyon（赖 昂）假说”。 1969年，Caspersson T用喹吖因处理细胞染色体后，在荧光显 微镜下在染色体纵轴上出现一条条荧光强弱不同的 带纹，称为Q显带。以后相继出现C显带和G显带技术。,上个世纪80年代出现荧光原位杂交（FISH）技术，用特异的DNA片段作为探针与中期染色体上的DNA进行原位分子杂交，可准确检测染色体微小片段改变和基

8、因定位。,染色体涂染,2.生化遗传学 概念：研究人类遗传物质的性质，以及遗传物质对蛋白质合成和对机体代谢的调节控制。 1902年，Garrod提出了“先天性代谢缺陷”的概念。 1941年，Beadle GW和Tatum EL研究链孢霉的营养缺陷型 突变种，提出了“一个基因一种酶”学说以后，对基 因通过控制酶的合成影响代谢过程才有了深入理解。,1952年，Cori GT首先发现糖原贮积病I型是由于缺乏葡萄 糖-6-磷酸酶。 1953年，Jervis GA发现苯丙酮尿症患者缺乏苯丙氨酸羟化 酶，此后陆续发现了多种代谢病缺乏的酶。 1963年，Guthrie R提出了遗传性代谢病的新生儿筛查法， 为

9、控制某些遗传性代谢病的发生提供了有效手段。,1949年，Pauling L于发现镰状细胞贫血症患者的 血红蛋白在电泳时，与正常血红蛋白迁移率不同，他认为这是由于两种血红蛋白分子结构不同 所致。首次提出“分子病” 的概念。血红蛋白病、各种血浆蛋白异常、免疫球蛋白异常和受体异常等均为分子病。,3.分子遗传学 概念：是生化遗传学的新发展，从基因水平探讨遗传病 的本质，开辟了遗传病基因诊断、基因治疗的新途径。 1953年，Watson JD和Crick FHC研究DNA分子结构，提 出了双螺旋结构模型。 1957年，Jacob F和Monad J研究大肠杆菌的乳糖代谢，提 出了“操纵子模型”，建立了基

10、因调控的概念。,1967年，Khorana HG等破译了全部遗传密码。 1968年，Arber W和Nathans D发现了限制性核 酸内切酶。 1970年，Baltimore D和Temin HM发现了反转录酶。 1975年，Khorana HG首先人工合成了酵母丙氨酸 tRNA基因。 1977年，Sanger F提出了DNA序列分析方法。,1978年，简悦威(Kan YW)用限制性片段长度多态性（RFLP） 连锁分析法首先对镰状细胞贫血症进行产前基因诊断。 1983年，Adrian首先用反转录病毒介导法对腺苷脱氨酶（ADA） 缺乏症患儿进行了基因治疗。 1985年，Saiki创建了聚合酶链

11、反应（PCR）方法。 1990年代，国际协作研究“人类基因组计划” 。,（一）医学遗传学的研究成果已经被直接运用于阐明遗传 病发病机制 （二）医学遗传学的新进展也将被用于完善对病人的诊断 和防治 （三）运用遗传学的原理和技术指导人类的优生工作 （四）运用遗传学的原理指导卫生保健工作,三、医学遗传学在现代医学中的作用,人类的一切性状(正常的或病理的)都是遗传因素和环境因素相互作用的结果，即： 遗传基础(基因型)+环境条件特定的性状(表现型) 遗传病的发病既有遗传基础，又有环因素，遗传因素提供了疾病产生的遗传背景，环境因素促使疾病表现出相应的症状和体症。二者作用的大小则要具体分析。 根据遗传因素和

12、环境因素在人类不同疾病的发生中所起作用的大小，可将疾病分为四类：,一、遗传因素在疾病发生中的作用,第二节 遗传病概述,疾病种类及常见病举例,二、遗传病的概念,（一）遗传病：是指个体生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变（或畸变）所引起的疾病。 遗传病通常具有以下几方面特征： （1）遗传物质的改变 （2）遗传性 （3）终生性 （4）先天性 （5）家族性,对以上五个方面特征的详细解释是：,1.遗传物质的改变 是遗传病不同于其他疾病的主要依据，是遗传病的根本属性。而非遗传物质的改变所引起的疾病，是受外界条件的影响所致，不属于遗传病。 2.家族性 由于共同的致病基因继承而使家族中有多个成员患病，或者一对夫

13、妇反复生育患有同样病的病孩。如19世纪英国维多利亚女王家族就是一个著名的血友病家族。 3.垂直传递性 遗传病只在血缘亲属中自上代往下代传递，无血缘的家族成员不受影响，血缘亲属中也不能横向传递，如 哥哥不能传递给弟弟。 4.先天性 往往在孩子出生前就已带有致病基因， 以至大多数遗传病婴儿一出生就已经是个遗传病的“老病号”了。 5.终生性 积极的防治有可能改善临床症状和防止发病，多数遗传病尚不能改变遗传的物质基础，终生难以治愈。,（二）遗传病与先天性疾病和家族性疾病之间的关系,1.遗传病与先天性疾病的关系 （1）概念：先天性疾病是指个体出生后即表现出来的畸形或疾病。 （2） 关系： 先天性疾病不一

14、定都是遗传病 a.大多数先天性疾病是遗传病，是遗传因素引起的。如多指、唇裂、白化病、先天愚型等； b.某些先天性疾病不是遗传病，是外界致畸因素作用于发育中的胚胎或产程中引起的。如孕妇孕早期感染风疹病毒，可使胎儿患有先天性心脏病或先天性白内障；孕妇孕早期服用“反应停”导致“海豹”胎儿畸形等 遗传病也并非出生时就一定表现出来 a.大多数遗传病表现为先天性疾病。如多指、唇裂、脊柱裂、白化病等。 b.有些遗传病不是先天性疾病。有些遗传病的症状出生时未表现出来，要发育到一定年龄才发病。如Huntington舞蹈病发病于2545岁，痛风病好发于3050岁，原发性血色病80的病例发病年龄在40岁以上。,多指

15、 并指,海豹儿,2.遗传病与家族性疾病的关系,（1）概念：家族性疾病是指表现出家族聚集现象的疾病，即一个家族中有两个以上的成员罹患同一种疾病。 （2）关系 .家族性疾病不一定都是遗传病 a.大多数家族性疾病是遗传病，是由遗传因素引起的。如并指、多指、家族性多发性结肠息肉等。 b.某些家族性疾病不是遗传病，由非遗传因素（相似的不良环境因素）引起。如麻风、肝炎、梅毒、夜盲症等。 .遗传病不一定都表现为家族性 a.许多遗传病，特别是常染色体显性遗传病常表现有家族聚集现象，如并指、多指等。 b.某些遗传病，特别是隐性遗传病和染色体病并无家族史，往往是散发的。如苯丙酮尿症等。,3.遗传病与先天性疾病和家

16、族性疾病关系示意图,三、遗传病的分类与发病率,（一）分类 根据遗传物质的改变和传递情况的不同，遗传病可分为单基因病、多基因病、染色体病、线粒体遗传病、体细胞遗传病五大类。,这五类病解释如下：,1单基因病 主要是受一对等位基因所控制的疾病，即是由于一对同源染色体上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病，呈孟德尔式遗传。 2多基因病 由两对或两对以上基因和环境因素共同作用所引起的疾病。多为常见病、多发病。 3染色体病 由于染色体数目或结构异常使基因组平衡被破坏所导致的疾病。往往具有多种临床表现。,4线粒体遗传病 由于线粒体基因突变导致的疾病，它是一组独特的、与线粒体传递有关的遗传病。 母系遗传,已知人类有些神经系统疾病和神经肌肉疾患与线粒体DNA突变有关。 5. 体细胞遗传病 体细胞遗传物质改变的基础上发生的疾病，称为体细胞遗传病。 例如,肿瘤可称为体细胞遗传病，因其发生发展中，遗传物质基因及基因的异常起重要的作用。一般并不在上、下世代之间垂直传递。,（二）