《基础医学各论3》资料：肝性脑病

1、1,肝性脑病 ( hepatic encephalopathy ),2,肝脏的大体解剖图,3,各种导致肝损伤因素使肝细胞发生变性、坏死、纤维化和肝硬化等严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征。,肝功能不全的晚期肝功能衰竭,肝功能不全,4,肝脏功能不全 (hepatic insufficiency ) 黄疸 肝性脑病 肝肾综合征,5,类型 急性肝功能不全 慢性肝功能不全 病程 起病急骤、进展快 病程较长，进展缓慢 常见病因 病毒、药物及中毒等 各种类型肝硬化的失代 所致的急性重症肝炎 偿期和部分肝癌的晚期

2、 死亡率 病死率高 合理及时治疗可获得缓解,肝功能不全的分类,6,肝功能不全的常见病因,7,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝细胞损伤,8,肝功能不全的主要表现,物质代谢障碍 水、电解质及酸碱平衡紊乱 激素灭活功能障碍 胆汁代谢障碍 凝血功能异常 生物转化功能障碍 免疫功能低下 器官功能障碍,9,肝细胞损害与肝功能障碍,代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少， 糖耐量降低） 脂肪代谢障碍：脂肪肝 蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍,10,水电解质代谢紊乱,肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障

3、碍；钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP减少） 电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低 钠血症（ADH ）,11,12,低K+： K摄入 醛固酮灭活腹水醛固酮分泌K排出 低Na：有效循环血量 ADH，灭活 稀释性低Na血症 细胞水肿,13,胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸 胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,14,凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC,生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）,15,16,肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

4、,kupffer细胞被激活时 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降 2.内毒素清除减少,1.产生活性氧 2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10） 3.释放组织因子，引起凝血,17,表现：,精神,行为、性格、意识、判断的异常，嗜睡、昏迷(肝昏迷 hepatic coma ),神经,运动不协调，扑翼样震颤，肌肉张力增强，腱反射亢进，去大脑强直,肝性脑病 ( hepatic encephalopathy ),由于严重急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在体内聚集，经血循环入脑，引起中枢神经功能障碍，这种继发

5、于严重肝病的神经精神综合征，称为肝性脑病。,18,19,分 期,一期 欣快或抑郁、反应迟缓、睡眠节律的变化。 有轻度的扑翼样震颤。 二期 行为异常、嗜睡、定向理解力减退 及精神错乱。经常出现扑翼样震颤。 三期 有明显的精神错乱、昏睡等症状。 四期 神志丧失，不能唤醒，没有扑翼样 震颤。,20,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,21,中枢,？,氨中毒学说 假性神经递质学说 氨基酸失衡学说 GABA学说,肝性脑病的发病机制,22,发病机制,23,（一）氨中毒学说 (ammonia intoxication hypothesis),依据： 1. 肝硬化患者食入含氮物

6、质后，血氨升高， 出现症状。 2. 80%肝性脑病患者发病时血氨增高，与 病情一致，并试验性降氨治疗，有效。 3. 动物实验证实：输复方氯化铵可复制出动 物模型，当血氨5mg时可致家兔死亡。,24,血氨与肝脏的关系：,NH3,NH3,NH3,鸟氨酸循环,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,生成与清除保持动态平衡(59mol/L),当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍氨中毒学说,尿素,75,25,肝肠循环,25,血氨增高的原因,尿素合成减少，氨清除不足 氨的产生成增多,26,AMP+PPi,CPS,OCT,OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨

7、基甲酰磷酸合成酶,肝脏鸟氨酸循环,27,肝内鸟氨酸循环障碍,2mol NH3,ATP,底物,酶,尿素,侧支循环的建立,NH3,NH3,尿素,尿素,NH3,NH3,NH3,尿素合成减少，氨清除不足,28,血中蛋白质进入肠道,胃肠道淤血，食物消化障碍,尿素排出减少，返回肠道尿素,腺苷酸分解增强，氨释放增加,肾生成NH4 ， 而弥散入血NH3,肝-肾综合征,肌肉活动增强,碱中毒,氨的产生增多,消化道出血,门静脉高压,29,产氨增多 肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌分解蛋白质产氨 肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶作用产氨 上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肌肉收缩 肌肉中腺苷

8、酸分解 肾脏产生少量氨 肠道pH的影响,血氨增高的原因,30,氨清除不足 代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足 鸟氨酸循环的酶活力降低 门体分流不经过肝脏,血氨增高的原因,31,NH4+,NH3,OH-,H+,(水溶性),(脂溶性),-肠道pH5.0,影响肠道氨的吸收的主要因素,32,3.星形胶质细胞水肿 增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。,2.氨使脑内神经递质平衡紊乱,兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸 抑制性递质增加：- 氨基丁酸、谷氨酰胺,4.氨对神经细胞膜的作用:细胞外K浓度增高,Na-K

9、-ATP酶活性改变 NH4+与K竞争,1.干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍（ ATP减少）,氨对脑的毒性作用,33,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,NAD+,NADH,胆碱,乙酰胆碱,草酰乙酸,柠檬酸,-酮戊二酸,琥珀酸,NADH,NAD+,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,- 氨基丁酸,NAD+,NADH,ATP,NH3,NH3,NH3,NH3,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶,NH3,转氨酶,（星形胶质细胞）,氨对脑的毒性作用,34,本学说不足之处,1、约20肝昏迷患者血氨是正常的。 2、经降氨处理后血氨正常时，病情并无 好转。 3、暴发性肝炎病人血氨水平与临床表现 无相关性，降氨疗法

10、无效。,35,（二）假性神经递质学说 (false neurotransmitter hypothesis),由于肝功能障碍，使体内假性神经递 质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动传递障碍，而引起神经系统功能障碍，最后出现昏迷。,36,蛋白质,细菌,苯丙氨酸酪氨酸,苯乙胺酪胺,转化,苯乙胺酪胺,-羟化酶,苯乙醇胺 羟苯乙醇胺,脑内,肠内,假性神经递质的形成,假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,37,假性神经递质的来源与引起肝性脑病的机制,38,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,C,C,N

11、H2,OH,H,H,H,NH2,OH,H,H,H,NH2,H,H,H,H,NH2,OH,H,H,H,C,C,C,C,C,C,HO,HO,HO,HO,HO,去甲肾上腺素,多巴胺,正常与假性神经递质,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能很差。,39,觉醒状态：嗜睡、昏迷,协调运动：扑翼样震颤,对脑功能的影响,干扰网状结构及中脑的功能意识、运动障碍,脑干网状结构上行激动系统,锥体外系黑质-纹状体,40,假性神经递质学说的不足,(1)肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少 (2)大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化,

12、41,支链氨基酸(BCAA)：芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1 (branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA),肝性脑病,（三）血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis),支链氨基酸（BCAA）：芳香族氨基酸(AAA)33.5：1,苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,42,血浆氨基酸失衡的原因,肝功能下降：,胰岛素升高：骨骼肌和脂肪组织对支链 氨基酸的摄取、利用。 胰高血糖素升高：分解代谢增强。,43,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧,-羟化,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧

13、,-羟化,AAA,BCAA,血脑屏障,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯丙aa,酪aa,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,-羟化酶,羟化酶,假性神经递质,44,5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,45,氨基酸失衡学说的不足,1. BCAA/AAA与脑病病情不平行 2. 增加BCAA不一定逆转肝性脑病 3. 食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。 尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础,46,-氨基丁酸增高的原因 血中-氨基丁酸主要来源于肠道由谷氨酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，被肠壁吸收经门静脉入

14、肝并清除。肝功能不全时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度升高。同时，严重的干功能障碍所引起的内环境紊乱，是血脑屏障通透性增强，促进GABA入脑。,（四）GABA学说,47,-氨基丁酸受体,突触后神经膜表面上的GABA受体是由超分子复合物组成，包括GABA、苯二氮卓、巴比妥类受体和氯离子转运通道。三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点，已证实GABA可引起BZ和巴比妥类药物的催眠作用，而安定和巴比妥类药物则能增强GABA的效应，由此可以解释临床上应用安定和巴比妥类药能诱发肝性脑病的原因。,48,（三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点）,突触后膜GABA氯离子复合体,49,-氨基丁酸的毒

15、性作用,-氨基丁酸通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，与突触后神经元的特异性GABA受体结合，引起氯离子通道开放，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能障碍。,50,1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,51,毒性的协同作用 氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性 氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA 氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖