药理学课件：药理第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药

1、第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,药理教研室 董晓霞,教学目的,掌握：左旋多巴的药理作用及机制、临床应用和不良反应。 熟悉：中枢拟多巴胺类药的分类及在治疗帕金森病中的特点和应用。 了解：其他药的作用、用途及不良反应。,指一组因中枢神经元退行变性、缺失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),中枢退行性疾病,治疗药物,随着社会发

2、展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。 本章重点介绍治疗帕金森病的药物。,第一节 抗帕金森病药,帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。 典型症状：静止性震颤 、肌肉强直、运动迟缓（困难）、共济失调。严重者伴记忆障碍和痴呆。,帕金森综合征分类（按病因）： 1. 原发性（帕金森病） 2. 动脉硬化性 3. 脑炎后遗症性 4. 化学药物中毒性（Mn2+、CO、抗精神病药等）,

3、纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动机能,DA,DA（）,Ach（）,【发病机制】,帕金森病的治疗方法：,重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。,药物：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药。,二、中枢拟多巴胺类药,用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经的作用。 常用药物： (一)多巴胺前体药：左旋多巴 (二)左旋多巴的增效药：卡比多巴 (三)多巴胺受体激动药：溴隐亭 (四)促多巴胺释放药：金刚烷胺,L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。,(一)多巴胺前体药 左旋多巴（levod

4、opa，L-dopa）,【体内过程】,口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。 吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。 DA不易透过血脑屏障，进入的不到用量的1%。可引起外周不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。,【药理作用及作用机制】,通过血脑屏障后的L-dopa，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥治疗作用。 问题：PD患者为什么不直接补充DA？,1.治疗各类型PD病人,【临床应用】,不论年龄、性别、病程长短均适用。 可改善静止震颤、肌肉强直、运

5、动迟缓和步态不协调、面部无表情、流涎等症状，使患者精神活力增加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。 用左旋多巴治疗后，约75%的患者获得较好疗效，治疗初期疗效更明显。 对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。,？,对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差； 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者也可见效； 作用较慢，需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月才获得最大疗效，但作用持久，且随用药时间延长，疗效递增。,左旋多巴的作用特点是：,2.治疗肝昏迷,伪递质学说认为：肝功能障碍时血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶分别生

6、成伪递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，取代正常递质NA，妨碍神经功能。 L-dopa在脑内转变NA,使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。 因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。,1.胃肠道反应2.心血管反应 3.运动过多症（不自主异常运动）4.开-关现象5.精神障碍,【不良反应】,治疗初期约80%患者出现,初期，约30%患者出现轻度体位性低血压，对受体有激动作用,长期用药引起的不随意运动，多见于面部肌群，如口舌颊三联症等。 也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸。表明已达最大耐受量。,3-5年，症状快速波动。患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关）,出现精神病症状，机制

7、与过度兴奋中脑-边缘系统DA受体有关。 用氯氮平治疗。,【药物相互作用】,维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。 抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，能对抗左旋多巴的作用。,抑制外周多巴脱羧酶的活性；是左旋多巴的重要辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用,症状波动减轻。,(二) L-Dopa增效药,特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效 卡比多巴与L-dopa 1:10混合称心宁美 苄丝肼与左旋多巴 1:4混合为美多巴。,选择性单胺氧化酶B抑制药-司来吉兰 COMT抑制剂-硝替卡朋,氨基酸

8、脱羧酶抑制药-卡比多巴、苄丝肼,发病机制-氧化应激-自由基学说,最近对PD病因提出氧化应激-自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子(O2 -)，在黑质Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。 可应用单胺氧化酶-B抑制剂司来吉兰抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，能消除长期使用左旋多巴出现的“开-关反应”。,新进展,司来吉兰：抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。 硝替卡朋：抑制外周COMT，增加L-Dopa生物利用度。 托卡朋：抑制中枢及外周COMT，有肝毒性，仅用于其他药

9、无效的患者。,(三)多巴胺受体激动剂-溴隐亭,激动黑质-纹状体通路DA受体 激动结节漏斗部DA受体：减少催乳素和生长激素释放。 【临床应用】 治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 闭经或溢乳 3.垂体瘤,(四)多巴胺神经递质促释药-金刚烷胺,金刚烷胺原是抗病毒药，后发现也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。 与左旋多巴合用有协同作用。,三、中枢抗胆碱药,常用药物有苯海索，苯扎托品，丙环定,对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。 与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。 对抗精神病药引起的PD也有效。,抗胆碱药对轻症患者或L-do

10、pa治疗无效的患者仍然非常有效。 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。,这么多的抗帕金森药物，都要给病人用吗？,帕金森病药物治疗原则,给药从小剂量开始，逐渐递增到最佳疗效，然后减少15-20%维持治疗。 早期、轻症病例一般用一种药治疗。 长期用药产生波动现象、疗效降低时可调整用药次数或联合用药。 长期用药不要骤然停药，应逐减或用其他药代替。,老年性痴呆,老年性痴呆：一种与年龄高度相关的，以进行性认知障碍和记忆力损害为主的，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。 AD病程3-20年

11、，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,我把钥匙、钱包、菜都带回来了吗？,第二节 治疗阿尔茨海默病药,功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍； AchR变性； 神经元数目减少。 治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药 M受体激动药,一、胆碱酯酶抑制药,他克林：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程（注意肝毒性）。 多奈派齐：可逆性胆碱酯酶抑制药。 石杉碱甲：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。,二、胆碱受体激动药,占诺美林: 是目前选择性最高的M1受体激动药之一，易透过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取率高。用药后，AD患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心血管方面不良反应。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道反应。,三、其他治疗阿尔茨海默病药,美金刚：属于NM