第八章 药物制剂设计_W

1、1u 药物制剂的设计目的目的：确定给药途径和药物剂型。口服给药临床用药的需要注射给药皮肤或粘膜给药依据: 药物的理化性质溶解度稳定性药动学6结论：临床用药的需要5u 药物制剂的设计目的目的：确定给药途径和药物剂型。依据: ？4药物制剂的设计一概述二制剂设计的基础三处方前工作四处方的优化设计五新药制剂的研究与申报3本章教学重点和难点 重点：n 制剂设计的基本原则；n 制剂的剂型与药物吸收关系；n 制剂的评价与生物利用度关系；n 药物制剂处方前研究及处方优化 难点：n 进行合理的药物制剂设计2第八章 药物制剂的设计Dosage Form Design赵春顺.c

2、n；39943118中山大学药学院药剂室2016年10月121211u 给药途径和剂型的确定如何确定给药途径和剂型？1、从临床用药目的考虑 口服给药 注射给药 皮肤或粘膜给药2、从药物的理化性质考虑 溶解度 稳定性10二 制剂设计的基础u 给药途径和剂型的确定u 剂型与药物吸收u 制剂设计的基本原则u 制剂的评价与生物利用度9药物制剂的设计一概述二制剂设计的基础三药物制剂设计处方前工作四药物制剂处方的优化设计五新药制剂的研究与申报8u 药物制剂的设计内容 处方前研究：理化性质、药理学、药动学。 确定给药途径和剂型。 处方、工艺的筛选与优化。73Conc. 锑剂脂18u 制剂设计的基本原则 安全

3、性（safty） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance）17Max.Min.Time16DoxorubicinLipid Membrane85-100nm(Phospholipid+Cholesterol)Polyethylene Glycol15u 制剂设计的基本原则 安全性（safty） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance）14u 剂型与药物吸收13 多晶型 (polymorphism)

4、4u 制剂设计的基本原则 安全性（safty） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance）2423 稳定性（stability）药效降低u 硝苯地平 不安全u 青霉素22药物不稳定u 制剂设计的基本原则 安全性（safty） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance）21 可控性（controllability）质量源于设计(Quality by Design, QbD)在可靠的科学和质量风险管理基础

5、之上的，预先定 义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个 系统的研发方法。GMP20u 制剂设计的基本原则 安全性（safty） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance）19530二 制剂设计的基础u 质量源于设计(QbD)(Quality by Design)目标产品特征目标产品质量特征产品开发关键质量指标处方、工艺优化29二 制剂设计的基础u 质量源于设计(QbD)(Quality by Design)28u 制剂的评价与生物利用度 毒理学评价 药效学评价 药物动力学与生物利用度27

6、u 制剂设计的基本原则 安全性（safty） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance）26案例：Exubera 90年代，Nektar 2005 辉瑞 2006.1 FDA批准 2007.10 Exubera撤市 诺和诺德终止AERxiDMS研发期256 溶解度 特性溶解度（intrinsic solubility）药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合, 也不发生相互作用时所形成的饱和溶液浓度。 平衡溶解度（equilibrium solubility） 表观溶解度（apparent so

7、lubility）36u 药物理化性质测定 溶解度 pKa 熔点 多晶型 分配系数 吸湿性 表面特性35u 文献检索目的：获取处方前相关信息方法：数据库及文献检索34u 任务和要求 获取药物的理化参数； 测定其动力学特征； 测定与处方有关的物理性质； 测定药物与辅料间的相互作用。33三. 处方前工作u 任务和要求u 文献检索u 药物理化性质测定u 稳定性研究u 处方前生物药剂学研究32药物制剂的设计一概述二制剂设计的基础三处方前工作四处方的优化设计五新药制剂的研究与申报317 分配系数测定方法 用V2 ml有机溶剂提取V1 ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中的剩余药量M=

8、C1V1-C2V2，则分配系数：P = C2V2M42 分配系数 分配系数（partition coefficient，P）药物分配在油相和水相中的比例。P = 在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度 41 pKa药物的解离状态，pKa和pH的关系： 弱酸性药物：A- pH = pKa + logHA弱碱性药物：pH = pKa + log B BH + 40 溶解度注意事项 在低温和体温两种条件下测定 考虑稳定性，同时使用酸、碱两种溶剂系统 确认达到平衡 保持温度恒定 过滤后测定39平衡溶解度测定 取药物，配制从不饱和到饱和的系列溶液； 恒温条件振荡至平衡， 滤过，取滤液分析； 药物的

9、实际浓度S 对配制浓度C作图，A点即为平衡溶解度。38特性溶解度测定378 吸湿性临界相对湿度（Critical Relative Humidity）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度；CRH是水溶性药物固定的特征参数。CRH是衡量药物吸湿性大小的指标。物料的CRH越小则越易吸湿；反之则不易吸湿。48 吸湿性吸湿性(moisture absorption) 是在固体表面吸附水分的现象。47多晶型 (polymorphism)多晶型的转变条件 溶剂种类 研磨的影响 温度、湿度的影响 添加

10、物的影响 压力的影响 药物加工过程中的晶型转变46多晶型 (polymorphism)例70加速实验15天无定形含量下降10 利福平晶型A含量下降1.54晶型B45 多晶型 (polymorphism)44 盐型改善药物的结晶度和溶解度439u 处方前生物药剂学研究（一）药物的吸收（二）生物药剂学分类系统54二药物制剂设计处方前工作u 任务和要求u 文献检索u 药物理化性质测定u 稳定性研究u 处方前生物药剂学研究53u 稳定性研究（一）处方因素 1. pH值2. 广义酸碱催化3. 溶剂4. 离子强度5. 表面活性剂6. 辅料（二）外界因素1. 温度2. 光线3. 空气（氧）4. 金属离子5.

11、 湿度和水分6. 包装材料52二药物制剂设计处方前工作u 任务和要求u 文献检索u 药物理化性质测定u 稳定性研究u 处方前生物药剂学研究51 粉体学性质 粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等对处方设计、制剂工艺和质量都有影响。50 吸湿性临界相对湿度（Critical Relative Humidity）水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。即：CRH AB = CRH A CRH B药物吸湿性试验高湿试验4910Vascular systemVascular system药物制剂的设计一概述二制剂设计的基础三处方前工作四处方的

12、优化设计五新药制剂的研究与申报60四. 处方的优化设计试验设计方法： 正交设计法（orthogonal design） 均匀设计法（uniform design） 析因设计法（factorial design） 单纯形优化法（simplex optimization method） 拉氏优化agrangian） 效应面优化法（response surface methodology）59药物制剂的设计一概述二制剂设计的基础三处方前工作四处方的优化设计五新药制剂的研究与申报58u 处方前生物药剂学研究（一）药物的吸收（二）生物药剂学分类系统Biopharmaceutics Classificat

13、ion System57BiopharmaceuticsSolubilityPermeabilityIHighHighIILowHighIIIHighLowIVLowLow肠吸收预测模型离体法 (in vitro methods)：（1） 刷状缘膜囊法 (Brush border membrane vesicles)（2） 离体肠细胞法 (Isolated intestinal cells)（3） 外翻肠环法 (Everted intestinal rings)（4） 外翻肠囊法 (Everted intestinal sacs)（5） 组织扩散池法 (Diffusion cells usin

14、g tissue)（6） 细胞培养法 (Cultured cells)在体法 (in situ methods)：（1） 在体循环法 (Recirculate perfusion method)（2） 单向灌流法(Single-pass perfusion method)体内法 (in vivo methods)：（1） 长期插管法(Chronically cannulated)（2） 肠道定位oc-I-Gut techniques)健康志愿者体内灌流技术 (Human perfusion metho56d):SPS,SYSU-ZHAOCS（一）药物的吸收OralGastrointestina

15、lSkinpreparationstractBuccal TopicalMouths.c.StomachDirecti.m.orSmallhepato- entericintestineLargeAerosolsintestineGasesRectal Rectali.v.preparations RectumDrug inDrug infaecesKidneyssaliva, Drug inexhaled airurineetcExcretionElimination55Drug or metabolite in tissues, extracellular fluids and lymph

16、aticsCirculatory System (drug or metabolites)Respiratory tractVascular system11主要内容一给药途径和剂型的确定二制剂设计的基本原则三制剂设计中药物的理化性质的测定66五. 新药制剂的研究与申报（四）临床试验I、II、III、IV期临床试验65五. 新药制剂的研究与申报（三）药理毒理研究 药理、药效试验 急毒、长毒试验 过敏性、溶血性和局部刺激性等安全性试验 多成份药效、毒性、药代动力学相互影响试验 三致试验（致突变、生殖毒性、致癌） 依赖性试验 非临床药代动力学试验64五. 新药制剂的研究与申报（二）药学研究 处方及工艺 化学结构或组份确证 质量研究 药品标准 药物稳定性研究 直接接触药品的包装