药物分析湖南大学第01章绪论

1、课程主要内容,第一章：绪论 药物分析的性质和任务 国家药品标准 药品质量管理规范 药典概况 药品检验工作的机构和基本程序,第二章：药物的鉴别实验 鉴别实验的项目 鉴别方法 鉴别实验条件 第三章：药物杂质检查 概述 一般杂质的检查方法 特殊杂质的检查方法,第四章：药物定量分析与分析方法验证 定量分析样品的前处理方法 定量分析方法的特点 药品分析方法的验证 生物样品分析的基本要求 第五章：巴比妥类药物分析 巴比妥药物的基本结构与主要性质 鉴别实验 特殊杂质检查 含量测定,第六章：芳酸及其酯类药物的分析 典型药物的分类与性质 鉴别实验 特殊杂质检查 含量测定 第七章：芳香胺类药物的分析 芳胺类药物的

2、分析 苯乙胺类药物的分析 苯丙胺类药物的分析,第八章：杂环类药物的分析 吡啶类药物的分析 喹啉类药物的分析 托烷类药物分析 吩噻嗪类药物的分析 苯并二氮杂卓类药物的分析 含量测定,第九章：维生素类药物的分析 维生素A的分析 维生素B1的分析 维生素C的分析 维生素D的分析 维生素E的分析 复方制剂中多种维生素的分析,第十章：甾体激素类药物的分析 基本结构与分类 鉴别 特殊杂质检查 含量测定 第十一章：抗生素类药物的分析 概述 -内酰胺类抗生素的分析 氨基糖苷类抗生素的分析 四环素类抗生素的分析 抗生素类药物中高分子杂质的检查,第十二章：药物制剂分析 药物制剂分析特点 片剂和注射剂的分析 片剂和

3、注射剂中的药物含量测定 复方制剂分析 第十三章：药物质量标准的制剂 概述 药品质量标准的主要内容 药品质量标准及其起草说明示例,第十四章：药物质量控制中的现代分析方法 药物现代色谱法及其应用 药物现代光谱法及其应用 色谱联用技术及其应用,教材： 药物分析刘文英主编，人民卫生出版社，2007。 参考书： 药物分析安登魁主编，人民卫生出版社，2003。 考核方式 总评成绩 = 平时成绩（30%）+期末考试成绩（70%）,第一节 药物分析的性质和任务,一、药物和药物分析,药品： 指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质，是人类防病治病、保护健

4、康的特殊商品。中华人民共和国药品管理法,药物分析： 药物分析是运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法，也研究有代表性的中药制剂和生化药物及其制剂的质量控制方法。,其他分析法 质谱法、高效毛细管电泳及各种联用技术。如：电感耦合等离子体原子发射光谱、气相色谱-质谱联用、液相色谱-质谱联用、傅立叶变换红外光谱法。,二、药物分析的任务,与药品生产单位紧密配合，积极开展药物及其制剂在生产过程中的质量控制，严格控制中间体的质量，发现影响药物质量的主要工艺，优化生产工艺条件； 与经营管理部门的密切协作，考察药物在贮藏过程中的稳定性，以便采取科学

5、合理的贮藏条件和管理方法，保证药品的质量；,开展治疗药物监测，评估药物及其代谢物的安全性、药物相互作用的可能性，治疗方案的合理性及病人对药物治疗的依从性，更好指导临床用药、减少药物的毒副作用，提高药品使用质量； 研究药物分子与受体之间的关系，为药物分子结构的改造、高效低毒药物的合成提供信息。,Example 1: Abbotts RITONOVIR HIV drug which changed from anhydrous to hydrate crystal after launch: With lower solubility and hence bio-availability. Pro

6、duct was withdrawn for a year and reformulated. New FDA approval needed mega cost implication !,Example 2: During the development and testing of a new drug an issue arose with the smell of an API product. Although the material was very pure (99%) there was a residual smell of the crystallisation sol

7、vent which persisted even after drying This made the placebo tablets difficult to disguise (blind) Origin of the Smell: Crystal size Increasing the crystal size and de-agglomerating the crystals hence reducing smell of solvent,第二节 药品质量标准与管理规范,一、药品质量标准 药品质量标准：是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政

8、管理部门共同遵循的法定依据。 我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。,药品法第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，不得出厂。,二、药品质量管理规范 一个有科学依据、切合实际的药品质量标准应该是从药物的研究试制开始，直至临床使用整个过程中研究工作的成果。 我国对药品质量控制的全过程起指导作用的法令性文件包括： 药品非临床研究质量管理规定（Good Laboratory Practice, GLP）: 在实验室条件下，用实验系统进行各种毒性试验来评价药品安全

9、性。适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。,药品生产质量管理规范（Good manufacture Practice, GMP）: 是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。 规定药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验的职能。,药品经营质量管理规范（Good Supply Practice, GSP）: 为保证经销药品的质量，保护用户、消费者的合法权益和用药安全有效而制定的。 规定医药商品进、存、销所必备的硬件设施，人员资格，质量管理程序和制度及文件管理系统等。,一、中国药典 中国药典的沿革 先后共八版药典，195

10、3、1963、1977、1985、1990、1995、2000和2005年版药典，现使用：中国药典（2005年版）。英文：Chinese Pharmacopiea，缩写为Ch.P（2005）。,中国药典（2005年版）共分一部、二部和三部。 药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等； 药典二部分为两部分，第一部分收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品；第二部分收载药用辅料； 药典三部收载生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典。,中国药典的基本结构和内容 药典的内容一般分为凡例、正文、附录和索引四部分。 凡例（General Notices） 解释和正确使用中国药典进

11、行质量检查的基本原则。 把与正文品种、附录及质量鉴定有关的共性加以规定问题，以避免在全书中重复说明。,“凡例”中的有关规定具有法定的约束力。 凡例中采用“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例有关规定不一致的情况时，则在正文中另有规定，并按该规定执行 “凡例”分类项目有：名称及编排、项目与要求、检验方法和限度、标准品、对照品、计量、试药、试液、指示剂、动物实验和说明书、包装、标签等，总计九类二十八条。,名称与编排 中文名称按照中国药品通用名称收载的名称及其命名原则命名。 中国药典收载的中文药品名称均为法定名称；英文名称除另有规定外，均采用国际非专利药名。 有机药物名称根据中国化学会编撰的有机化

12、学命名原则命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry）的命名系统一致。 药品化学结构式采用世界卫生组织（WHO）推荐的“药品化学品结构式书写指南”书写。,项目与要求 药典对质量标准项下的性状、鉴别、检查、含量测定、类别、制剂的规格、贮藏等项目作了具体规定。 性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。 检查项下包括反映药品安全性与有效性的实验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容。 含量测定项下规定的实验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量，一般可采用化学、仪器或生物方法。

13、制剂中使用的原料药和辅药，均应符合药典的规定。,检验方法与限度 药典收载的原料药及制剂，应按规定方法进行检验。 如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据实验结果掌握使用。但在仲裁时仍以现行药典规定的方法为准。 标准中规定的各种纯度和限度数值，其最后一位数字都是有效位。,检验方法与限度（续） 实验结果在运算过程中，可比规定有效数字多保留一位，而后根据有效数字的修约规则进舍至有效位。 原料药的含量（%），除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，为药典规定的限度或允许的偏差，并非真实含量； 如未规定上限时，系指不超过101

14、.0%。,标准品与对照品 指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。 标准品与对照品（不包括色谱用的内标物质）均由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。 标准品是用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或g）计；对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物质）进行计算后使用。 标准品与对照品均应附有使用说明书，质量要求，使用效期和装量等。,计量 实验用计量仪器均应符合国务院质量技术监督部门的规定。 使用的滴定液和试液的浓度表示有明确的不同。精密标定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表示；做其他用途不需精密标定其浓度时，用YYYmol/L XXX溶液

15、表示。 百分比用“%”表示，指重量的比例；溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含溶质若干克。,计量（续） 乙醇未指明浓度时，均系指95%（ml/ml）的溶液。液体的滴，系在20C时，以1.0ml为20滴进行换算。 溶液后标示的“（110）”:指固体溶质1.0g或液体1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液。 两种或两种以上的液体的混合物，名称间用“”隔开，其后括号内所示的“:”：液体混合时的体积（重量）比例。,精确度 称取“0.1g”：称取重量可为0.060.14g。 称取“2g”：称取重量可为1.52.5g。 称取“2.0g”：称取重量可为1.952.

16、05g。 称取“2.00g”：称取重量可为1.9952.005g。 “精密称定”：称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”：称取重量应准确至所取重量的百分之一。,精确度（续） “精密量取”：量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密要求。 “量取”：可用量筒或按照体积的有效数位选用量具。 取样量为“约”若干：取样量不得超过规定量的10%。 实验中规定“按干燥品（或无水物、或无溶剂）”：除另有规定，应取未经干燥（未去水，或未去溶剂）的供试品进行实验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。,精确度（续） 实验中的“空白实验”：指在不加供试品或以等量的溶剂代

17、替试液的情况下，按同法测得的结果。 含量测定中的“并将滴定结果用空白实验校正”：指按供试品所耗滴定液的量与空白实验中所耗滴定液的量（ml）之差进行计算。 实验时的温度，未注明者，指在室温下进行；温度高低显著影响实验结果者，除另有规定，应以25C2C 。,试药、试液和指示剂 实验用的试药，除另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国际标准或国务院有关行政主管部门规定的标准试剂。 试液、缓冲液、指示剂、滴定液等均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。 实验用水，除另有规定外，均系指纯化水；酸碱度检查所用的水，均系指新沸腾并放冷至室温的水。 酸碱性实验时，如未指明用何种指示剂，均系

18、指石蕊试纸。,正文（Monographs） 是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。 每一品种项下分别列有：品名（中文名，汉语拼音与英文名），有机药物的结构式，分子式与分子量，来源或有机化合物的化学名称，含量或有效价规定，处方，制法，性状，鉴别，检查，含量或效价测定，类别，规格，贮藏，制剂等。 类别系按药品的主要作用与主要用途或学科的归属划分，不排除在临床实践的基础上作其他类别药物使用。,附录（Appendices） 记载了制剂通则、一般鉴别试验、分光光度法、色谱法、理化常数、有关滴定法和检查法，升压素生物测定法、放射性药品检定法、生物检定统计法、试药与滴定液、制药用水、灭菌法、原子量

19、表和指导原则。 附录中收载的指导原则，是为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准所制定的指导性规定。 红外吸收光谱已另成专辑出版。,索引（Index） 中文索引和英文名称索引。 中文索引按汉语拼音顺序排列。 英文索引按英文字母顺序排列。,二、国外药典 进出口药品检验、仿制国外药品检验、赶超国际水平时，可供参考的国外药典有： 美国药典与美国国家处方集 美国药典委员会的美国药典(The United States Pharmacopoeia),缩写USP，目前为29版，即USP(29)。 美国药学会的国家处方集The national Formulary，缩写NF，目前为24 版，即NF(24

20、)。 1980后，二者合并为一册，现行版本缩写为USP(29)-NF(24).,测定结果的数据取舍与结果判定,英国药典 英国药典（2005年版，简称BP), 共分六卷。 第一卷第三卷均有凡例和正文，附录置于第四卷。 第一卷和第二卷正文品种主要为原料药。 第三卷正文品种则为药物制剂、血液制品、免疫制品、放射性药物制剂、手术材料和其他制剂等 第四卷为红外参考光谱、附录、增补内容和索引。 第五卷为兽药的原料、制剂和疫苗标准。,欧洲药典 欧洲药典（简称Ph.Eur）由欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines）起草和出版。 现

21、行版为第五版欧洲药典。欧洲药典对其成员国，与本国药典具有同样约束力，并且互为补充 除人用和兽用疫苗、免疫制剂、放射性药物、天然药物等生物制品外，欧洲药典不收载制剂，均为原料药。 欧洲药典的附录是至今世界药典中最全面和完善，也是最先进的。,第三节 药品检验工作的机构和基本程序,一、药品检验工作的机构 中华人民共和国药品管理法规定：“药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构，承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作” 。 国家食品药品监督管理局领导下的国家级药品检验机构是中国药品生物制品检验所，各省、自治区、直辖市药品检验所分别承担各辖区内的药品检验工作。,二、药品检验工作的基本

22、程序 药品检验工作的基本程序一般为取样、性状、鉴别、检查、含量测定、写出报告。 取样（Sample） 取样要考虑取样的科学性、真实性与代表性。 取样基本原则均匀、合理 。 特殊装置：如生产规模的固体原料药的取样须采用取样探子。,药物鉴别（Identification） 依据药物的化学结构和理化性质进行某些化学反应，测定某些理化常数或光谱特征，来判断已知药物及其制剂的真伪。 某一鉴别实验只能表示药物的某一特征，绝不能将其作为判断的唯一依据。 采用一组（二项或几项）试验全面评价一个药物，力求结论正确无误。,例：苯甲酸的鉴别 取本品约0.2g，加4%氢氧化钠溶液15ml，振摇，滤过，滤液中加三氯化铁

23、试液2滴，即生成赭色沉淀。 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。,药物的检查 药物在不影响疗效及人体健康的原则下，可以允许生产过程和贮藏过程中引入的微量杂质的存在。 通常按照药品质量标准规定的项目进行“限度检查”，以判断药物的纯度是否符合限量规定要求，亦称纯度检查（Detection of Impurities） 药物的含量测定 准确测定有效成分的含量。一般采用化学分析或理化分析方法来测定，以确定药物的含量是否符合药品标准的规定要求。,鉴别、检查和含量测定 鉴别是用来判定药物的真伪，而检查和含量测定则可用来判定药物的优劣。判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。除此之外，尚有药物的性状要求（如：晶型、臭味、溶解度和吸收系数等）。药物的性状测定结果不仅对药