固体片剂“黑点”产生的原因分析及预防措施

1、固体片剂生产过程中“黑点”产生原因分析及预防措施药品质量是保障人民用药安全有效的大事，也是制药企业生存、发展、壮大的核心。质量管理工作在药品生产企业中占据着重要的地位，是贯穿着整个生产过程的重要环节。固体片剂在临床使用比较多，应用范围比较广，特点是：成本低、产量大、服用方便。因此会对居民健康和用药安全产生直接的影响。现在国际上制药生产技术越来越成熟，我国的固体片剂生产技术也在不断提高，但是在生产过程中还是存在一些影响产品质量的问题，其中固体片剂外观性状中“黑点”问题就显得尤为突出，也是生产过程中不可避免的。现将固体片剂生产过程中产生黑点的原因进行简单列举分析并制定相应预防措施，希望通过此次学习

2、能对我们的生产活动产生一定的指导作用，将这一问题尽量减少。一、影响质量控制的因素：人机料影响质量控制的因素 操作失误物料不符合质量标准 责任心不强 设备故障 业务水平低物料使用不当 未执行SOP 设备保养不到位 监控不到位 物料受污染 清场不彻底 管理方法不恰当 车间环境受污染 制度不健全 法环 空气粉尘影响 操作方法变更 2、 固体片剂中“黑点”形成的原因分析固体片剂的生产过程实际是将原料药与适宜的药用辅料按照一定比例进行加工制成的成品药。这个过程需要经过很多工序，必须采用不同的工艺、选择合适的设备、合理的操作方法等，“黑点”就是在这其中的某个环节或者某几个环节“趁虚而入”的，现在将产生黑点

3、的原因列举如下：1、 原料药引入。随着化工制药技术的不断进步，原料药的生产也异军突起，并且随着制药行业的繁荣而呈现愈演愈烈的趋势。首先在生产过程中由于起始原料的级别、合成方法、干燥设备，精制手段、厂家的生产环境等的不同，或多或少会引入黑点或杂点；其次包装、储存、运输过程中引入的灰尘污渍，也会在不同程度上带入黑点。从而在药品生产企业购进后，随着生产带入下游。2、 药用辅料引入。目前我国辅料行业总体上相当分散,集中度不高。前几年,合资企业曾在中国的辅料行业占据优势地位,上海卡乐康、美国诺誉以及ISP公司等都把持着中国市场上不同领域的药用辅料。国内的辅料企业大多是近几年才开始起步的,现在规模比较大的

4、有山东聊城阿华、山东瑞泰、曲阜天利、淮南山河、湖州展望、安徽山河等。目前国内辅料行业存在的问题比较多,首先虽然多种辅料有统一的标准,但同一品种不同企业间质量相差较大,甚者有些企业批间产品都存在相当大的差异。其次辅料生产企业间无序竞争严重,现在国内生产辅料的企业很多,但大企业少,其它都是一些小企业或是其他附带做辅料的行业,普通的辅料附加值通常比较低,竞争加剧后,很多企业都被逼牺牲质量换取利润。辅料的生产过程，结晶方法，结晶设备的不同，干燥设备的不同，都会成为引入黑点的原因。比如：为了节约成本使用低级别或无资质的原料生产、过滤时未将活性炭完全吸附、干燥设备风道未及时清理等等。药品生产企业为了追逐利

5、益也会购进一些低品质或无资质的药用辅料，进行简单处理便投入生产，从而造成固体片剂质量问题。3、 设备方面引入。由于在制剂生产过程中设备直接与物料进行接触，生产过程中或多或少会引入黑点或杂点。首先设备清洁不彻底。清场过程中没有将设备上残存的物料清理干净或者是设备由于使用时间长，密封轴空隙变大，在设备运转过程中经过旋转、碰撞、挤压等运动带入物料中。或是设备易积攒灰尘部位清场频次不够，导致物料中有黑点；其次设备操作不当。干燥温度控制过高、粉碎机锣底选择不当或温度过高、筛网选择不当、压片机上冲与模孔异常摩擦、油泥进入物料、薄膜包衣片面温度过高与锅壁摩擦等，都可能引入黑点或杂点。4、 生产环境引入。空气

6、，它并不直接污染物料，但是它是污染源的强大载体，它可以污染源带到生产场所的每一个角落。比如压片房间产生的粉尘会随着空气落到颗粒房间的物料内、将外界的固体尘埃粒子带入生产车间。液体，水或者乙醇，在生产过程中进入物料中，或作为黑点的载体，将其引入物料中。表面，药品生产离不开各种物体表面，墙壁、设备、天花板、工器具等，由于物理化学的作用，所有表面均吸附了一层含水的薄膜，这层薄膜由于静电吸引而附着有污染物。人员，人员进入生产区域，从外界引入污染物，或者人自身产生的污染物进入物料中。塑料袋，外购的塑料袋或者回收的塑料袋，或多或少会引入黑点。5、 法规制度因素。设备操作规程不完善，如未对清场频次做严格规定

7、、操作方法规定不当等；生产工艺规程未对性质不稳定品种做严格要求，如见光易变色品种需避光、过筛不使用金属材质筛网、高温易氧化品种等。中药品种不与化药品种不再同一生产线生产或交叉生产、不使用同一布袋进行干燥等。现场监控对象与监控频次规定不当等。6、 人员因素。车间一线操作人员教育水平不高、对品种信息了解不全面、不了解设备使用方法、对产品质量的认识不够、粗心大意等。车间管理人员对操作人员培训教育不到位、管理方式单一，没有使操作人员充分认识药品质量的重要性。现场监控监控生产不到位、清场监控走过场。原辅料审计人员没有严格对原辅料供应商进行审计、随意变更原辅料供应商等。3、 预防及控制措施 1、 严格控制

8、原辅料。首先药品生产企业审计人员要严格审核供应商资质，慎重对待，不要认为是老关系户就掉以轻心，必要时要应前去供应商生产厂家进行现场考察，对于其生产质量管理与生产状况进行现场调研。一旦选定供应商，应当尽量少变更，同时应告诫供应商，如其供应的原辅料发生任何涉及产品质量的生产工艺变更，一定要主动通知本企业，必要时需重新进行审计。其次严格把控原辅料入厂检验，建立原辅料数据库，进行对比研究，摸索出适合自己品种的原辅料。2、 设备、环境方面。加强设备管理方面的工作，及时对问题设备、老旧设备进行修复、更新，严格控制压片机冲头发放，筛网领用。加强设备操作方面的培训，特别是对新入厂员工，老员工一定要起到传、帮、

9、带的作用，不仅保障生产安全，还要保护人身安全。严格控制设备清场清洁工作，防止交叉污染。生产操作过程中轻拿轻放，防止粉尘飞扬。及时检查生产车间空气净化系统，及时更换过滤器。合理安排生产，保障设备的高效运行。3、 加强制度规程建设。在生产过程中根据实际要求不断对岗位操作规程、品种生产工艺规程进行完善。严格规定设备的清场清洁频次及现场监控频次及监控项目等。对特殊品种如需避光操作、需使用尼龙筛网、需低温烘干等一定要严格要求，并对车间操作人员进行培训，各级车间管理人员要分工明确，行使生产管理、生产监控职责。设备管理方面制度要健全，每年定期对车间设备进行全面大检修，未雨绸缪，避免不必要的损失。建立突发事件应急处理预案，为生产活动的高质量、高标准进行保驾护航。4、 人员培训教育方面。建立相应培训制度，定期对各级各类人员进行培训，包括管理方面、操作方面、现场监控、质量标准等，使各级各类人员特别是一线操作人员充分认识到药品质量的重要性，这样在生产过程中才能引起对药品质量的高度重视，让这种生产真正变成保证药品质量的生产。对于药品生产企业来说要将眼光放长远些，建立高素质人才队伍储备，引进专业技术人才，这样在一定基础上进行的药品生产活