中药注册技术要求2010[1][1].09.ppt

1、中药、天然药物注册技术要求（药学部分）,田 恒 康,中药注册申请近况,2009年1-12月 新报任务承办情况 新药 225 仿制药 87 进口 3 进口再注册 11 补充申请 660 复审1334 合计 2320 补充资料承办情况： 新药 199 仿制药 4 进口15 进口再注册 52 补充申请 122 复审 1 合计 393,中药注册申请近况,2010年1-2月 新报任务承办情况 新药 22 改剂型和仿制药 7 补充申请 76,药学研究的主要内容,制备工艺 质量标准 稳定性 对照品,药学研究的主要内容,药物研究参照国家食品药品监督管理局发布的有关技术指导原则进行，申请人采用其他评价方法和技术

2、的，应当提交证明其科学性的资料。 药品注册管理办法,中药、天然药物原料前处理技术指导原则 中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则 中药、天然药物制剂研究技术指导原则 中药、天然药物中试研究技术指导原则 中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 中药、天然药物药学综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 中药、天然药物注射剂基本技术要求,已颁布的指导原则（药学方面）,一、制 备 工 艺 的 研 究,中药注册管理补充规定第四条 中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明

3、确关键工艺参数。,工艺研究的内容,原料 提取纯化 制剂成型 中试 工艺验证,原料,中药注册管理补充规定第五条 中药复方制剂应在中医药理论指导下组方，其处方组成包括中药饮片（药材）、提取物、有效部位及有效成分。,原料,2005年版药典： 丸剂：系指药材细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂， 片剂：系指药材提取物、药材提取物加药材细粉或药材细粉与适宜辅料混匀压制或用其他适宜方法制成的圆片状或异形片状的制剂， 2010年版药典： 丸剂：系指饮片细粉或提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂， 片剂：系指提取物、提取物加饮片细粉或饮片细粉与适宜辅料混匀压制或用其他

4、适宜方法制成的圆片状或异形片状的制剂，,原料,2010年版药典 凡例： 正文中未列饮片和炮制项的，其名称与药材名相同，该正文同为药材和饮片标准； 川贝母、大蒜、金银花、枸杞子、枸骨叶 正文中饮片炮制项为净制、切制的，其饮片名称或相关项目亦与药材相同。 山药、甘草,原料,山茱萸 本品为山茱萸科植物山茱萸 Cornus officinalis Sieb. et Zucc. 的干燥成熟果肉。秋末冬初果皮变红时采收果实，用文火烘或置沸水中略烫后，及时除去果核,干燥。 饮片 【炮制】山萸肉 除去杂质和残留果核。,原料的鉴定与检验,鉴定与检验的依据 药典标准 部、局颁布的药品标准 省、自治区、直辖市颁布的

5、药品标准或炮制规范 药材基原体现在药品标准中 标准如有修订，应执行修订后的标准。,原料的鉴定与检验,药典附录“成方制剂中本版药典未收载的药材及饮片”不能作为检验标准 石榴子 为石榴科植物石榴 Purica granatum L.的干燥果实、种子。 大麦 为禾本科植物大麦 Hordeum vulgare L. 的干燥果实。,原料的鉴定与检验,中药注册管理补充规定 如含有无法定标准的中药材，应单独建立质量标准；无法定标准的有效部位和有效成分，应单独建立质量标准，并按照相应的注册分类提供研究资料；中药提取物应建立可控的质量标准，并附于制剂质量标准之后。,原料的鉴定与检验,复方草珊瑚含片 处方：肿节风

6、浸膏 薄荷脑 薄荷油 部颁标准 注：草珊瑚（肿节风）浸膏质量标准 制法取草珊瑚适量，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加5倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15，加乙醇至含醇量达65， 静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至规定的相对密度，即得。 性状检查含量测定。 2010年版药典 【制法】以上三味，肿节风浸膏系取肿节风，加水煎煮二次，,原料的鉴定与检验,中药注册管理补充规定 仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。如不能确定

7、具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究，以保证与被仿制药品质量的一致性，并进行病例数不少于100对的临床试验或人体生物等效性研究。,原料的鉴定与检验,2010年版药典 菝葜:百合科菝葜 Smilax china L. 干燥根茎。 牛尾菜：菝葜科牛尾菜 Smilax riparia A.DC.全株。,原料的鉴定与检验,中药、天然药物原料前处理技术指导原则 多来源的药材除必须符合质量标准的要求外，一般应固定品种。对品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供品种选用的依据。 鼻窦炎口服液 处方：辛夷、荆芥、竹叶柴胡等 注：竹叶柴胡为伞形科植物竹叶柴胡 Bupleurum

8、marginatum Wall.ex DC.的干燥全草。 三九胃泰颗粒 处方：三叉苦 九里香 两面针等 注：千里香（应为九里香） 为芸香科植物千里香 Murraya paniculata (L.) Jack的干燥叶和带叶嫩枝。,特殊原料的要求,批准文号管理的原料 提供合法来源及质量控制资料，包括生产企业、执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。 毒性药材 提供自检报告 源自濒危物种的药材 注意来源的合法性和生产的可持续性,特殊原料的要求,部分批准文号管理的原料 银杏酮酯、桉油、醋柳黄酮 、人参茎叶总皂苷、 灯盏细辛浸膏、水牛角浓缩粉、 环维黄杨星D、黄藤素、冰片、薄荷脑、 石膏,国

9、务院在医疗用毒性药品管理办法中规定的28种毒性中药 砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生天南星、生半夏、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄. 中国药典将药材分为大毒、有毒、小毒等。,特殊原料的要求,国家重点保护野生药材物种名录涉及的中药材 虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、关黄柏、血竭、川贝母、伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细

10、辛、紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、连翘、羌活。 其中虎骨、豹骨已被禁用。,特殊原料的要求,原料的前处理,药材的炮制与加工 净制 切制 炮炙 粉碎,原料的前处理,炮制方法应符合国家标准或各省、自治区、直辖市制定的炮制规范。 自行制定的炮制方法应具有科学性和可行性，提供相应的研究资料，制定炮制品的规格标准。 抱龙丸 处方：香附（四制） 质量标准后注明了香附（四制）的炮制方法。,剂型的选择,根据临床需要及用药对象 根据药物性质及处方剂量 根据药物的安全性和生物学特性 考虑其他因素 目前医药工业发展的整体技术水平、设备条件 生产单位的技术水平和生产条件 市场需求,剂型的选择,剂型选择

11、的总体原则 应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关的各种因素。 三效：高效、速效、长效 三小：剂量小、毒性小、副作用小 五方便：生产、运输、贮藏、携带、使用方便,剂型的选择,改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,剂型的选择,缓、控释制剂 缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料，临床研究包括人体药代动力学

12、和临床有效性及安全性的对比研究试验资料，以说明此类制剂特殊释放的特点及其优势。 中药注册管理补充规定,剂型的选择,中药注册管理补充规定 第十条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。,原料的鉴定与检验,中药注册管理补充规定 第十条 若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病

13、例数不少于60对。 若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及、期临床试验资料。,剂型的选择,中药改剂型须注意 药品标准时有修订 2010版药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单味制剂共2165个，其中新增1019个，修订634个。 逍遥颗粒 （药典业发（1999）411号文），对制成总量进行了修订，将部颁标准中制成总量15000g修订为1500g。,剂型的选择,中药改剂型须注意 药品标准错误 红花清肝十三味丸 质量标准有2种规格： 每10粒重2g

14、，口服，一次1115粒，一日12次； 每10粒重1g，口服，一次2530粒，一日12次。,剂型的选择,中药改剂型 经审查，本品不符合药品注册的有关要求，不批准本品的改剂型注册申请。理由如下： 本品由XX剂改为XX剂，但未提供充分依据说明改剂型的科学合理性，未提供本品与原剂型的对比研究资料，无法说明本品改剂型后提高了药品质量和安全性及具有明显的临床应用优势。,剂型的选择,中药注射剂 选择注射剂的合理性 优于其他非注射给药途径，有效性或安全性方面有明显优势。 非临床有效性试验，除采用功能主治（适应症）相似的已上市药物进行阳性对照外，应增加口服或其他非注射给药途径进行对照，注意受试物制备工艺的合理性

15、及给药剂量的设计。,剂型的选择,中药注射剂 作为新药的必要性 与已上市的相同给药途径、同类功能主治（适应症）的注射剂比较，在有效性或安全性等方面应具有一定优势或特色。 复方注射剂处方中如包含已上市注射剂的处方，且功能主治（适应症）基本一致，应进行非临床及临床对比研究，以说明新注射剂在安全性或有效性方面的优势。,剂型的选择,中药注射剂 处方的合理性 处方（配伍及配比）及临床使用方法的确定，需要有相关的药效学及毒理学、药代动力学等研究结果的支持。 有效成份制成的复方注射剂及多成份制成的注射剂需进行组方合理性的相关研究。来自同一药材的同一工艺制备得到的多成份注射剂除外。,工艺路线的设计,以安全有效为

16、前提 考虑药材性质、剂型特点、临床用药要求 大生产的可行性、环境保护要求 工艺的科学性、先进性,工艺研究的评价方法,中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 工艺的优选应采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法，对多因素、多水平同时进行考察。 工艺研究过程中，对试验结果作出合理判断的评价指标应该是科学、客观、可量化的。在具体评价指标的选择上，应结合中药、天然药物的特点，从化学成分、生物学指标以及环保、工艺成本等多方面综合考虑。,提取工艺研究,常用的提取方法 方法选择的依据 技术条件的确定 实验设计方法,提取工艺研究,提取挥发油 ：考察药材粒度、浸泡时间、提取时间等 乙

17、醇回流提取：考察药材粒度、乙醇浓度、乙醇用量、提取次数、提取时间等。 水煎煮：考察药材粒度、浸泡时间、加水量、提取时间、提取次数等 渗漉：考察药材粒度、浸泡时间、渗漉速度、渗漉液收集量等。,提取工艺研究,指标成分的转移率 中国药典2010年版一部 黄芩 黄芩苷含量 药材不少于9.0% 饮片（沸水煮10分钟，闷透、切薄片、干燥） 不少于8.0% 朱砂根 岩白菜素含量 药材不少于1.5% 饮片（润透、切段） 不少于1.0% 赤芍 芍药苷含量 药材不少于1.8% 饮片（洗净、润透、切厚片、干燥）不少于1.5% 淫羊藿 淫羊藿苷含量 药材不少于0.5%， 饮片（稍润、切丝、干燥） 不少于0.4 陈皮

18、橙皮苷含量 药材不少于3.5% 饮片（润透、切丝、干燥）不少于2.5%,分离与纯化工艺研究,常用的分离方法 常用的纯化方法 方法选择的依据 技术条件的确定,浓缩与干燥工艺研究,常用的浓缩方法 常用的干燥方法 方法选择的依据 技术条件的确定,制剂成型性研究,制剂处方设计 制剂处方量应以1000个制剂单位计 辅料品种及用量的确定 制剂分剂量与使用量的确定,制剂成型性研究,辅料选择原则 满足制剂成型、药物稳定的要求 不与药物发生不良相互作用 避免影响药品的检测 最低用量原则,制剂成型性研究,辅料的质量 应具有法定标准 选择适宜的供货来源，加强检验 进口辅料应提供进口药品注册证,中试研究,目的 规模

19、制剂处方量的10倍以上 某些制剂应适当扩大中试规模 某些制剂可适当缩小中试规模,中试研究,批次 一般需经过多次试验 提供至少一批稳定的中试研究数据 需提供的数据 批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率 所用药材及中试样品含量测定数据，计算转移率,工艺验证,工艺验证是对工艺研究及放大生产的进一步考察。 特别关注生产的关键环节和因素，建立生产过程的控制指标，确定工艺参数。 确保所用工艺适合工业化生产，工艺稳定，产品合格。,试生产规模,人用药品注册技术要求国际协调会（ICH） 一种能代表和模拟正常生产规模生产原料药和制剂的规模。 对于口服固体剂型，通常以正常生产规模的1/10或100000片

20、作为最小试验规模，应选择以上两种情况中规模较大者。,灭菌工艺验证,目前要求企业采用热电偶监控每一批产品的终端灭菌过程有一定的难度，但在终端灭菌过程中增加生物指示剂，以此指示每一批产品在终端灭菌过程中是否达到了预定的要求，是方便、可行的方法。（中检所 关于刺五加注射液无菌检验结果的函） 注射剂无菌控制一定要严格要求，既要严格终端灭菌工艺验证的要求，又要重视生产过程中的无菌保证。,中药注册管理补充规定第二十条,临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。,国家食品药品监督管理局应当执行国家制定的药品行业发展规

21、划和产业政策，可以组织对药品的上市价值进行评估。,二、质量标准研究的技术要求,中药制剂质量标准涉及的内容,名称 处方 制法 性状 鉴别 检查 指纹图谱 浸出物 含量测定 功能与主治 用法与用量 注意 规格 贮藏,名称,按制剂命名原则制定 不宜采用人名、地名、企业名称 不宜采用夸大、自诩、不切实际的用语 一般不采用“复方”二字 字数一般不超过 8 个 剂型名放在名称之后 癣宁搽剂（癣灵药水）：用法：涂擦或喷于患处。 癣湿药水： 用乙醇3份与冰醋酸1份的混合溶液渗漉。（检查项无乙醇量的检查，未说明符合何种剂型的规定）,处方,名称书写规范 药味排列有序 处方量以出成品1000单位计,处方,北豆根片

22、处方:北豆根提取物120g（相当于总生物碱30g） 北豆根提取物总生物碱含量22.5%-27.5%,处方,制剂处方量 2005 版药典：制剂处方中的药材，均指净药材，制剂处方中规定的药量，系指净药材或炮制品粉碎后的药量。 2010 版药典：制剂处方中规定的药量，系指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。,处方,逍遥丸（大蜜丸）：处方、制法中均未出现生姜。 逍遥丸（水丸）：处方无生姜，制法：另取生姜100g，加水煎煮二次。 逍遥颗粒：生姜写入处方。,制法,写出全过程 列出关键技术条件 控制半成品质量,制法,乐脉颗粒 2005年版药典 以上七味，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过,滤液于

23、离心薄膜蒸发器内低温(4550)浓缩至相对密度为1.101.30的清膏，在间歇式流化床内与乳糖流化，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。 2010年版药典 以上七味，滤液低温(4550)浓缩至相对密度为1.101.30的清膏，在间歇式流化床内与乳糖流化，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。 2010年版药典（一部）增补本品种名单（第二批） 以上七味，滤液于离心薄膜蒸发器内低温(4550)浓缩至相对密度为1.101.30的清膏，在间歇式流化床内与混合均匀的糊精-预胶化淀粉600g（1：1）及甜菊素1-2流化，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。,性状,剂型 药品色泽、形态、气味等,性状,复

24、方草珊瑚含片 2005版药典 【性状】本品为粉红色至棕红色的片或薄膜衣片；气香，味甜、清凉。 2010版药典 【性状】本品为粉红色至棕红色的片，或为薄膜衣片，除去包衣后显粉红色至棕红色；气香，味甜、清凉。 2010年版药典（一部）增补本品种名单（第二批） 【性状】 本品为浅棕色至棕色的片，或为薄膜衣片，除去包衣后显浅棕色至棕色；气香，味甜、清凉。,鉴别,药品注册对鉴别的要求 原则上处方中各药味均应进行鉴别研究。根据试验情况，选择可行的鉴别方法列入质量标准。 君药、贵重药、毒性药应特别注意。 注意环保。,鉴别,常用鉴别方法 显微鉴别 理化鉴别 薄层色谱鉴别 其他方法鉴别 要求方法 专属、灵敏、快

25、捷、简便。,鉴别,显微鉴别 是利用显微镜对生药及成方制剂中药味的组织、细胞或内含物等特征进行鉴别。,鉴别,理化鉴别 是用物理或化学的方法，对中药材及其制剂所含的有效成分、主成分或特征性成分进行定性分析。 儿茶荧光素 方儿茶乙醇提取液，加少许氢氧化钠液，振摇，加石油醚，石油醚层显亮绿色荧光。,鉴别,薄层色譜鉴别 注意针对性、准确性和重现性 注意操作环境对色譜质量的影响 注意吸附剂的活性 层析图谱应包括供试品、对照品或（和）对照药材、阴性对照三部分内容。 对照药材和对照品的选择 对照药材的取样量,鉴别,鉴别,其他鉴别方法 气相色譜鉴别 适于挥发性成分的鉴别 高效液相色譜鉴别 电泳鉴别 乌梢蛇 饮片

26、增加了聚合酶链式反应法（模板DNA提取，PCR反应，电泳检测） 紫外分光光度法鉴别 近红外光谱鉴别 分子生物学鉴别,鉴别,川贝母 2010年版药典（一部）增补本品种名单（第二批） 聚合酶链式反应限制性内切酶长度多态性方法 琼脂糖凝胶电泳检测法（药典三部附录 B ）,鉴别,检查,制剂通则规定的项目,检查,安全性 大孔吸附树脂残留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烃类） 有机溶剂残留物 毒性成分 重金属和砷盐 聚酰胺柱残留物（己内酰胺） 其他,检查,有效性 溶出度 释放度 分散均匀性 含量均匀度,检查,通心络胶囊 检查粒度：制备5片，200倍显微镜下，每片随机检视5个视野，平均每个视野直

27、径（短径）大于75m的粒子个数不得超过8个。,检查,新剂型 湿敷剂 口腔崩解片,指纹图谱,桂枝茯苓胶囊：相似度不低于0.85 诺迪康胶囊：相似度不低于0.90,浸出物测定,应有针对性和质控意义,含量测定,测定对象 测定方法 方法学考察 含量限(幅)度的制定 含量限度低于万分之一 有效部位的含量测定,规格,重量 装量 变更药品规格 所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。 所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。 提供相关的药学研究资料和必要的原注册申请相关资料,贮藏,中国药典2010年版规定 遮光（

28、不透光容器） 密闭（容器密闭，防止尘土和异物进入） 密封（容器密封，防止风化、吸潮、挥发、异物进入） 熔封或严封（容器熔封或以适宜材料严封，防止空气和水份进入） 阴凉处（不超过20） 凉暗处（避光，不超过20） 冷处（2-10） 常温（10-30）,仿制药质量标准研究的技术要求,仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。（药品注册管理办法附件1） 仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。（中药注册管理补充规定）,本申请为仿制药申请，但申报资料未提供被仿制品种的相关资

29、料，难以判断本品与被仿制品种在药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等的一致性，也未提供本品与被仿制药品进行比较的对照研究资料，难以判断本品与被仿制药品质量的一致性。,三、稳定性研究的技术要求,稳定性研究,影响因素试验 加速试验 长期试验 上市后的稳定性研究,稳定性研究,影响因素试验 高温试验 60下放置10天，于第5天和第10天取样。若供试品有明显变化（如含量下降5%），应在40下同法进行试验，否则不再进行40试验。 高湿度试验 25、RH905下放置10天，于第5天和第10天取样。若吸湿增重5%以上，则在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 强光照射试验 照度4500lx500lx下放置10天，于第5天和第10天取样。,稳定性研究,加速