恶性肿瘤的内科治疗

恶性肿瘤的内科治疗,安徽省立医院 肿瘤科王勇,主要内容,细胞毒药物治疗-化疗一、发展概况二、抗肿瘤药物的分类及作用机制三、抗肿瘤药物的毒性反应四、细胞周期动力学五、化疗的临床应用分子靶向药物治疗,肿瘤的化学治疗-化疗,肿瘤治疗,化学治疗,放射治疗,手术,其它,根治或姑息或减瘤,化学治疗的定义,肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段。与适用于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。,化疗发展里程,肿瘤化疗起于40年代：氮芥应用为开端叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发儿童白血病的暂时缓解ALL、NHL和绒癌的治愈实体瘤疗效的确立辅助化疗概念的形成,肿瘤药物的历史,发展概况：1943年 氮芥、1950年代 氟尿嘧啶，1960年代 环磷酰胺,1970年代 铂类，阿霉素，1980,1990年代 三代化疗药物（紫杉类，吉西他滨，长春瑞滨，伊立替康等）21世纪：精准:分子靶向治疗,抗肿瘤药物的分类,烷化剂抗代谢类抗生素类拓补异构酶抑制剂激素类杂类,烷化剂-具有活泼的烷化基团,具有或通过有活性的反应基团与核酸、蛋白质和小分子中富电子基团（如磷酸基、氨基、巯基和咪唑基）形成共价键，引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复，导致细胞死亡、基因突变或致癌。主要直接通过与DNA分子交联或者在DNA与蛋白之间形成交联，导致细胞死亡问世最早，家族最大，属细胞周期非特异性药物，抗瘤谱广，半衰期短，毒性大。除亚硝脲类外，都有交叉耐药。,烷化剂,氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（马法兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU 脂溶性特点可顺利通过血脑屏障烷基磺酸钠：马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派金属类 归入烷化剂：铂类 顺铂 卡铂 草酸铂 奈达铂 洛铂,烷化剂,副作用 烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖期细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有显著作用，量效曲线陡峻。引起深而长的造血系统毒性是其特点，还可引起无月经，无精症和不育症，甚至致癌。,抗代谢类,通过干扰核酸代谢影响DNA、RNA、蛋白合成，细胞周期特异性药物，对S期最为敏感。各药间一般无交叉耐药。,抗代谢类,叶酸拮抗剂：甲氨碟呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，氟尿嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙，希罗达，替吉奥胞苷类：阿糖胞苷，健择嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤,抗代谢类,副作用：主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，S期细胞作用最大。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提高曲线变平。对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻。大剂量甲氨喋呤需要解救。,抗生素类,作用机制：蒽琨环嵌入DNA碱基中，DNA单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是S期和G2期。静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，终末半衰期24-48小时，肝脏代谢，胆道排泄。细胞周期非特异性药物，容易产生MDR。主要作用于遗传信息传递的不同环节，从而抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。有些药有特殊的器官特异性。,抗生素类,醌类抗生素：阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素；更生霉素、柔红霉素；亚硝脲类：链脲霉素糖肽类抗生素：博莱霉素色肽类抗生素：放线菌素D。,抗生素类,副作用：蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性，阿霉素累计剂量达到550/M2时，充血性心力衰竭发生率1-4%。过去有过纵隔放疗、高血压、同时应用CTX可以增加此毒性。常用监测心脏毒性方法是心脏B超，观察左心室射血指数的变化。,微管蛋白抑制剂,生物碱类与微管蛋白结合，使之不能结合，细胞分裂停止在中期，干扰细胞的增殖。紫杉类阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂。,微管蛋白抑制剂,代表药物：生物碱类 长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺 常见毒性是神经毒性和骨髓毒性；紫杉类：紫杉醇，多西紫杉醇，白蛋白结合紫杉醇 副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，助溶剂引起过敏，需要预防性处理,拓扑异构酶抑制剂,喜树生物碱CPT-11及和美新主要有抑制拓扑异构酶I的作用，阻止DNA复制时双链解旋后的重新接合，造成DNA双链断裂，影响DNA合成和复制；鬼臼树毒素主要抑制拓扑异构酶II，有干扰DNA合成和复制作用。,拓扑异构酶抑制剂,长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，失碳长春花碱；鬼臼树毒素类：CPT-11，Topotecan 副作用：常见毒性是神经毒性和骨髓毒性， CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐-病例，早期处理，早期发现,激素类,作用机制：内分泌激素如雌、孕激素、睾丸激素等与细胞内相应受体结合，促进某些激素依赖性肿瘤的生长，受体拮抗剂能与肿瘤细胞内相应受体进行竞争性结合，抑制肿瘤的生长。前列腺癌-激素依赖型乳腺癌-ER/PR,激素类,雌激素受体拮抗剂：TAM，法乐通芳香化酶抑制剂：瑞宁得，来曲唑-绝经后促性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林，亮丙瑞林-富人的选择孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮-另外一种用途雌激素类：雌激素副作用：导致性腺激素分泌异常，性征变化。,抗肿瘤药物的毒性反应,近期毒性远期毒性,抗肿瘤药物的近期毒性,骨髓抑制-“三系”减少消化道反应-5-HT3受体阻滞剂的应用 心脏毒性-解救药物：右丙亚胺肝肾毒性-所有经肝排泄的药物，如烷化剂类肺毒性-平阳霉素神经毒性-长春碱类，紫杉类过敏反应-紫杉类，平阳霉素皮肤毛发脱落、手足疼痛、肿胀、口腔粘膜溃疡等-希罗达局部毒性-静脉炎、组织坏死等，如阿霉素,抗肿瘤药物的远期毒性,致癌-第二癌不育-CTX生长发育障碍或迟缓-儿童,细胞周期动力学,细胞周期：细胞经过生长和分裂而完成增殖的全过程M期：有丝分裂期S期：DNA合成期 1.G0期：是细胞每次分裂完成必经的阶段，细胞周期的长短主要取决于G0期。此期细胞没有发生分化和不表现特定功能活动，各种分裂活动频繁的细胞，在不利条件下增殖受阻时，大多停滞于该期。因此G0细胞大部分对化疗药物有抗拒作用。,细胞周期动力学,2.G1期：此期合成具有特殊细胞功能的蛋白和RNA。在G1末期，RNA合成速度突然增加，产生许多DNA合成需要的酶。特异作用性的药物有L-门冬酰胺酶。3.S期：细胞内DNA的含量倍增。特异性的药物主要有：抗代谢类药物，羟基脲，喜树碱类药物。4.G2期：DNA合成停止，蛋白质和RNA合成继续，出现微管前体。特异性的药物有：博莱霉素，长春碱类，紫杉类药物。5.M期：蛋白质和RNA合成的速度突然降低，基因物质分裂到两个子细胞中。有丝分裂完成后，新的细胞进入G0期或G1期。特异性的药物有：长春碱类，紫杉类。,当细胞中DNA损伤时，激活凋亡基因，使进入增殖周期的细胞停留在G1S期，容许细胞修复DNA 避免突变。如果损伤严重时，细胞则走向凋亡。,细胞周期蛋白,细胞周期受一系列的蛋白如周期蛋白（Cyclin）及其伴随的周期蛋白依赖性激酶（CDK）和周期蛋白依赖性激酶抑制因子（ CDKI）的调控Cyclin/CDK复合物 驱动细胞周期的运行CDKI： 使Cyclin/CDK复合物失活，负调节，如Rb，P53,细胞周期蛋白,以往的研究认为细胞周期过程中不同的蛋白主使不同的功能，从而使细胞正常完成分裂过程。实际上后来发现，没有任何一种蛋白是细胞周期必需蛋白，包括所谓的必需蛋白Cyclin D1，因此认为细胞周期中许多蛋白功能之间存在overlapping，因此也有人认为细胞周期是网络的调节，但这一切都只看到细胞周期的表象。,几个常见化疗药物名词,细胞周期特异性药物(CCSA)：杀灭增殖期细胞多于静止期细胞,对S、M期更为敏感，其靶点是DNA合成所需要的各种酶；作用特点：给药时机依赖性；给药方式：小剂量持续给药，代表药物：植物类、抗代谢类 时相特异性药物：指抗癌药物对处于细胞周期中某一特殊时相的癌细胞有作用。超过一定的剂量，再增加剂量也不能产生更大的细胞杀伤作用。如果药物浓度维持一定的时间，会使更多的细胞进和这一特异的致死性时相而被杀死。 G0期：大部分对化疗药物有抗拒作用。G1期：L-门冬酰胺酶。S期：抗代谢类药物，羟基脲，喜树碱类药物。G2期：博莱霉素，长春碱类，紫杉类药物。M期：长春碱类，紫杉类。,几个常见化疗药物名词,时相非特异性药物 ：杀灭细胞周期中处于任何分裂时相的细胞或非增殖细胞。所有时相非特异性药物一般均具有线性剂量-效应关系，即药物剂量越大，杀伤肿瘤细胞的能力就越强。多数烷化剂及抗生素类属于这一类药物,细胞周期非特异性药物,细胞周期非特异性药物（CCNSA）：杀死静止期和增殖期细胞作用靶点：DNA分子本身，直接破坏DNA，或影响其复制；作用特点：剂量依赖性；最佳给药方式：大剂量间歇给药；代表药物：烷化剂及抗癌抗生素,影响抗癌药疗效的因素,药物选择性低且毒性大；药物杀伤癌细胞比率；肿瘤本身的原因：肿瘤大小，增殖比率，倍增时间，细胞类型，肿瘤组织的异质性,肿瘤化疗基本原则,病理诊断明确肿瘤专科医生全面评估患者病情，多学科会诊遵循循证医学证据严格履行患者告知义务-沟通无极限,化学治疗的临床应用,确定治疗的目的-化疗的目的：根治性？姑息性？,化疗分类,根治性化疗：诱导 维持 强化-一级动力学，达到105：正规、强烈、足量、疗程辅助化疗 尽早，4-6个月,-肿瘤小，生长比率高，耐药细胞少：控制术后或放疗后残留病灶，消灭微小转移灶。新辅助化疗 -存在风险、指针姑息性化疗 -权衡研究性化疗 -GCP，临床试验抢救性化疗-肿瘤急症特殊途径化疗-介入、胸腔、腹腔、心包、鞘内,克服耐药性,耐药-1979年，Goldie和Coman利用数学模型来预测肿瘤细胞以一定概率突变而发生抗药，认为肿瘤越大，增值次数越多，抗药细胞也越多，建议交替化疗；多药耐药MDR-GP-170糖蛋白表达增加，与MDR1基因的超表达有关,用药途径的选择,口服静滴静注腔内灌注鞘注介入,综合治疗和个体化治疗,NCCN、ESMO、ASCO等基因检测如ERCC-1、DPD、EGFR、ALK等,分子靶向药物,肿瘤分子靶向治疗是干扰肿瘤发生发展所需要的特异性分子阻断癌细胞的增殖，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。该类药物可能针对单一靶点或者多靶点，目前临床证据显示针对单一靶点的药物疗效优于多靶点药物,分子靶向药物的特点,选择性高-作用于肿瘤发生、发展、增殖、转移等相关的蛋白质小分子，不作用DNA等传统的大分子，靶点为癌基因、抑癌基因、信号转导