浅谈提高药物溶出度的方法.ppt

浅谈提高药物溶 出度的方法 概念 v什么是溶出度？ v溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制 剂在规定条件下溶出的速率和程度。（摘自中国药 典2005年版附录C） v国内自20 世纪80 年代以来在固体制剂的溶出度和 生物利用度方面做了大量工作,固体制剂药物的有效 成分必须通过崩解及溶出的过程释放,其释放性能对 所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。中国 药典关于溶出度测定从85年版开始,为7个品种, 90 年版为44 个( 4 个胶囊) , 95 年版127个,至 2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种 为183个,上升幅度之快,也进一步说明了对制剂进行 溶出度测定对稳定制剂内在质量,提高生物利用度的 积极意义。 影响固体制剂溶出的因素 1 配方辅料的选择 辅料应为“惰性物质”,性质稳定,不与主药发 生反应,不影响主药含量测定,对药物的溶出 和吸收无不良影响。实际上,辅料的理化性质 是影响制剂质量的重要因素,对制剂的性质甚 至药效可产生很大的影响,因此应十分重视辅 料的选择。 1. 1 选用优良的辅料 v辅料的选择主要是指在处方中选用适宜的亲水性辅料,增加 药物的溶出。 v疏水性药物表面与水性介质间的接触角大( 90) ,毛细 管作用力反向,不易使水性介质渗入药物内部,从而使药物难 以发生崩解溶出。若在疏水性药物中适当加入亲水性辅料, 则有利于改善整个药物的亲水性,从而使水性介质易渗入药 物内部后发生崩解溶出。 v近年来,在市场上也出现了不同类型的如具有毛细管作用要 求的辅料 v下面就简单介绍一下能增加溶出的药用辅料 1.1.1亲水性辅料 v预胶化淀粉：它是淀粉经水解的产物,保持了 淀粉的形状,改善了其可压性、流动性,不改 变其崩解性,制成的片剂硬度、崩解性都较好 ,释药速度快,有利于提高生物利用度。 v微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大 的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使 水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部 都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合 剂和崩解剂 v低取代羟丙基纤维素：有较强的亲水性、膨 胀性,吸湿性,同时具有较大的表面积和孔隙 率,可压性强,易成形,压制片外观整洁美观, 硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是优良的 崩解剂和黏合剂。 v乳糖：可压性、流动性都很好,制得的片剂光洁美观 ,释药速度快,对药物含量测定影响很小,对溶出度有 好处。国外90%以上片剂都采用乳糖作填充剂。 v例：又如Allen 等人用一种高度脂溶性的药物(代号 RO - 03 - 4661) 作实验,本药物在水中的溶解度很 小,将其60 目细粉以及微晶化者分别装入胶囊作溶 出试验,证明其微晶化者的溶出性并不比普通粉末者 快多少,但加入乳糖却可显著地促进该药物的溶出。 其原理是亲水性辅料乳糖的加入,驱散了该药物粒子 表面的电荷,改善了药物的润湿性,增加了药物的溶 出。 v硫酸钙：可压性、光洁性好,与其他辅料间结 合紧密,尤其是处方中有中药提取物时,采用 硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒成型性改观, 也利于中药片的崩解 。 v处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水解不 均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物有吸附作 用,尤其对于某些小剂量药物,糊精的吸附作 用会严重干扰主药的含量测定。从溶出度角 度,处方中凡用糊精,工艺用摇摆式颗粒机的, 其溶出度不同程度受到影响。 1.1.2采用亲水性粘合剂 v在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料 包上一层亲水性的“膜”,改变疏水性药物 的表面性质,就可达到改善药物的溶出性 。 v采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合剂制成的 颗粒,表面具亲水性,压片后水分易湿润而渗 入片剂内部,崩解快,有利于药物的溶出。 v例：利用PVP制成槲皮素固体分散体,使槲皮 素在水中的溶解度增加7 - 110倍 v羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂可降低 药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地 改变片剂的二次崩解,从而显著提高溶出度。 一些采用淀粉浆作粘合剂进行湿法制粒的,则 溶出度明显不理想。 v例：国内生产的复方磺胺甲噁唑片(Co. SMZ) 原用淀粉浆制粒,改用HPMC后,溶出速率从20 分的40% - 50%上升至80% ,而国外某些厂家 的同类产品也仅为67%左右。 v甲基纤维素颗可在粒之外包上了一层亲水性的甲基 纤维素的“膜”使药物与水性介质的接触角有利于药 物的溶出 。 v例：如己巴比妥有较强的疏水性,其接触角为88, 在水中溶解度小。将50g 的己巴比妥结晶与3 %的甲 基纤维素溶液3ml 混合均匀,在50 以下干燥,过筛 而制得颗粒,装入胶囊后,其溶出速率大大加快。经 测定,此时在己巴比妥颗粒之外包上了一层亲水性的 甲基纤维素的“膜”,使得己巴比妥与水性介质的接触 角由原来的88降低到55或52,有利于己巴比妥 的溶出 。 v当原料本身无粘性或粘性不足时, 加入粘合 剂才能制成软材并制成硬度适宜的颗粒。如 果粘度过大, 制成的药片过硬, 不利于药物 从固体制剂中溶出。通过调整粘合剂的种类 和数量,可提高固体制剂中药物的溶出度。 v例：在维生素B2 片的制备工艺研究中, 通过 改进处方, 以低浓度淀粉浆代替白糊精作为 粘合剂制粒, 结果, 片剂的溶出度比原来提 高了18 个百分点。有人将粘合剂16% 的淀粉 浆改为10% 的淀粉浆, 使头孢氨苄片的溶出 度由原来的53.16% 提高到93.198%。 1.1.3运用适宜的助流剂 v微粉硅胶：即无定形SiO2 ,早期作为吸附剂, 吸水、吸油性能好。是带负电荷的触变胶,很 轻,每1 g其表面积为300 - 350m2 ,体积大。 对带正电荷的药物,在药物表面形成负电膜, 流动性佳,是亲水性很强的难溶性物质,通过 毛细管作用来辅助崩解。 v硬脂酸镁：为白色细腻轻松粉末，比重大， 有良好的附着性，与颗粒混合后均匀而不易 分离，为最常用的润滑剂。本品润滑性强， 抗粘附性强，助流行差，常与其他润滑剂配 合使用。其为疏水物用量过多能影响片剂的 崩解时间或产生裂片，应用这种疏水性润滑 剂时可加入适量表面活性剂如十二烷基硫酸 钠克服之。 v滑石粉：为白色或灰白色结晶性粉末，比重 大，抗粘性和助流性良好但附着性急润滑性 较差。一般用量为3%-6%。有人实验证明滑石 粉对硬脂酸镁的润滑作用有干扰，所以最好 不要同使用。滑石粉为亲水物质，不妨碍片 剂的崩解。 1.1.4添加表面活性剂 v采用表面活性剂能降低药物界面张力的作用 增加片剂的润湿性,使水分借毛细管作用迅速 渗透到片芯起崩解作用,大大提高片剂的溶出 性。还能使固体药物与胃肠道体液间的接触 角变小，加速药物的吸收。 聚山梨酯80 v例：如0. 1 %聚山梨酯80 的加入可促进非那 西丁的溶出,浓度在00. 1 %的范围以内,聚 山梨酯80 的浓度愈高,溶出愈快。 十二烷基硫酸钠 v又名月桂醇硫酸钠（SDS，SLS ） v醋酸泼尼松是一种肾上腺激素类药物，系疏 水性药物。一般采取提高片重的办法，解决 含量偏低的问题，但这种方法会导致生产收 率偏低，选用十二烷基硫酸钠作为表面活性 剂主料按100%投料 ，成品收率达到992% v十二烷基硫酸钠虽然是一个良好的固体制剂用辅料 ，对于疏水性药物提高生产收率，溶出度，以及保 持片剂储存期内溶出度和崩解度稳定性有明显效果 ，还可以与乙醇，HPMC、淀粉配合使用作润滑剂， 效果甚佳，但并非在所有药物制剂中有效，技术人 员曾经在氯霉素片中使用时发现，十二烷基硫酸钠 不能对该品溶出度有明显改善，但是具体原因未明 ，还需进一步探讨；将其直接用于药物母粉的配制 中，加大用量，但效果不及将其溶于润滑剂中。另 外，由于十二烷基硫酸钠具有起泡作用，内服药物 选用时还宜控制使用量，避免用量过大使患者服用 药物后出现胀气、胃部不适等不良反应。 1.1.5选用优质崩解剂 v崩解的作用机理有认为是膨胀作用,有认为是 毛细管作用,也有认为是湿润热作用,取得共 识的是膨胀和毛细管作用相结合。不论是水 溶性还是难溶性药物,其体外溶出与片剂的崩 解性能有直接关系,崩解快,有助于制剂中药 物的溶出。 羧甲淀粉钠(CMS2Na) v具有快速吸水膨胀的特点,膨胀率为200% - 300% , 具有良好的崩解性和可压性,能大大 加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度。由 于CMS2Na内加时不能产生很好的崩解性,而其 在空气中又易吸潮,会降低其膨胀率,因而使 用前于80烘干。 立崩（超级羧甲淀粉钠） v其在片剂生产中，主要体现其优良的崩解性 能。羧甲淀粉钠是片剂生产中常用的崩解剂 ，它的吸水膨胀倍数达到12，而“立崩”的吸水 膨胀倍数可达到25，片剂中加入本品可迅速 吸水溶胀，大大缩短的崩解时限，促进了药 物溶出，提高药物的生物利用度。本品具有 较强的亲水性能，尤其适用于疏水性药物的 崩解剂。 交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP) v流动性好,不溶于水,但引湿性极强。堆密度 小,比表面积较大,在片剂中分散均匀,加上强 烈的毛细管作用,水能迅速进入片剂中,促使 网络结构膨胀而产生崩解,崩解效果好。 v例：在麝香保心分散片的制备中,采用PVPP为 崩解剂(2 /3内加, 1 /3外加) ,既保证了分 散片的崩解,也有利于崩解后颗粒的进一步分 散提高溶出。 交联羧甲基纤维素钠(CCMCNa) v为水溶性纤维素的醚,引湿性较大,由于交联 键的存在,不溶解于水,能吸收数倍量的水膨 胀而不溶化,具较好的崩解作用和可压性 。 v在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发 现,以CCMCNa为崩解剂的速崩后颗粒较细， 可以有效提高其溶出度。 2 工艺的影响 v工艺对片剂溶出度的影响,一般工艺制成的普 通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低 的问题,直接影响临床疗效,而采用特殊工艺 制成的药物溶出速率却大大提高 。当配方相 同,制备工艺不同时也会对药物的溶出产生显 著的影响。我们可以从药物与辅料混合的方 法、难溶性药物制成固体分散物等方面改进 制备工艺,提高药物的溶出。 2. 1 粉碎 v原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度,增加 表面积, 加快药物溶出, 提高药物溶出度混合后 主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂 中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物 ,粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的绝 对生物利用度能提高20%。 v还可将药物与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药 物的表面自由能,减少药物细粒聚集等增加药物的溶 出 。 v例：超微粉技术应用于六味地黄丸和愈风宁 心片的制备工艺中,由于植物药细粉的比面积 及细胞破壁率大大提高,加快药物的溶出, 与 普通粉碎技术工艺比较, 六味地黄丸和愈风 宁心片的溶出度提高了80%。 v采用低温冷凝喷雾成液工艺制备丹那唑超微 粉, 由于药物表面积增大, 与传统方法缓慢 冷却聚集粉比较, 药物溶出更快。 2.2混合 v改变混合的工艺 药物与辅料的混合方法。 药物在辅料中分散面积大则溶出速度快,同样 的药物辅料,混合方法的不同则会可能得到不 同的溶出速度 。 v例：如将利血平采用递加稀释法和将地高辛 和氢化可的松与20 倍量的乳糖混合后球磨机 研磨均取得了较好的效果。 2.3制粒 v湿法制粒前将辅料加入到原料中制粒(内加法 ) ,制粒后将辅料加入到干颗粒中混合(外加 法) ,以及将部分辅料加入到原料中制粒部分 辅料加入到干颗粒中混合(内外加法) 。 v例：几种淀粉加入方法对磺胺嘧啶片的崩解 溶出的影响,证明崩解溶出性能:外加法 内 加法 内外加法。 v药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,颗粒 度对药物的溶出性能起决定作用。颗粒的粒度、均 匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量 均匀度 。颗粒的粒度愈小,压出片的硬度愈大,而均 匀度、流动性好的颗粒,才能保证重量差异小,药物 含量分布均匀,颗粒的第二次崩解好,从而改善药物 的溶出性能。 v采用一步制粒法、湿法混合制粒则可将混合、制软 材、分粒与滚圆制粒一次完成,制得的颗粒大小均匀 、外观园整,流动性好,干燥后可得近似球形的细小 颗粒,这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻,药物 溶出比较均匀,。 v采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材, 挤压出颗粒,尤其是两侧的长条,制成的颗粒硬度较 大,崩解度、释放度、二次崩解均成问题。 2. 4 压片 v制得的颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等的 调节,压力的大小可改变片子的密度,使片剂的比表 面积、孔隙率和孔道率发生变化,从而影响药物的释 放。一般情况下,压力越大,片剂比表面积、孔隙率 及孔径减小,水分子进入片剂内部的速度变慢,崩解 时间延长。但比表面积并不总是随着压力的增大而 减小。一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力( 临界压力) ,在此压力之前加压,主要趋势是颗粒或 结晶的破碎,所以压力越大,片剂比表面积越大,吸水 速率快,一次崩解快,因而在压片时应着重于压力调 整在适宜的度上,以寻求最快的崩解。 2.5采用固体分散技术 v固体分散技术是将难溶性药物以分子、胶体 或很细的结晶等在室温时分布在载体中制成 分散体。 v常见的工艺方法有：熔融法、溶剂法、溶剂- 熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）法和研磨法，不 同药物采用何种固体分散技术，主要取决于 药物性质和载体材料的结构、性质、熔融点 和溶解性能等。 v常用的辅料有：聚乙二醇类（PEG4000、 6000）、聚维酮类（PVP）、表面活性剂类 （泊洛沙姆188）、有机酸类、糖类与醇类。 v固体分散技术适用于小剂量药物、难溶性药 物和缓控释药物。 原理 v分散化使药物在分散物中以分子、胶体或极细粒子 状态存在,一旦将分散物置于溶出介质中,载体快速 溶解后,将具有很大表面积的药物释放出来而增加药 物溶出。 v为促进溶出而制备固体分散物时,其载体均采用水溶 性载体。在用熔融法或溶剂法制备固体分散物时,药 物受加工条件的影响而可能发生晶型转变,使由稳定 型变为亚稳定型,或由结晶变为无定型,促使药物的 溶解度增大。 v如经X - 线衍射及红外分析证明,甲氟噻嗪与PVP 的 共沉淀物中有无定形者存在;在制备固体分散物时, 药物与载体可能发生相互作用,生成复合物等,如扑 热息痛的溶解度因加入PVP 而增大,其原因与生成复 合物有关。 v粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点, 无 毒性, 且能与水相混溶的溶剂(如PEG400) 中 溶解后, 黏附于象硅胶一类能提供很大表面 积的惰性载体上, 药物处于分子状态的固体 粉末 3 测定方法的选择 v药物的溶出是其吸收的限制过程。很多药物 的片剂体外溶出与吸收有相关性,因此溶出度 测定可作为