异基因移植淋巴瘤南京20101031用课件

异基因造血干细胞移植 在NHL治疗中的作用,王健民 第二军医大学长海医院血液科 中国人民解放军血液内科中心,滤泡性 (22%),弥漫大B细胞 (31%),Armitage JO and Weisenberger DD. J Clin Oncol. 1998;16:27802795.,套细胞 (6%),外周T细胞 (6%),2% 其他亚型(9%),成人常见的NHL类型,复合淋巴瘤 (13%),小淋巴细胞 (6%),边缘区B细胞 MALT型 (5%),边缘区B细胞 结节型 (1%),淋巴浆细胞 (1%),国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究,淋巴瘤疗效评价的几点要素,CR率提高? 分子学缓解率提高? 生存质量? 总体长期生存率是否有提高？ 治疗的时机、疗程或治疗时间? 放疗、化疗、手术、生物治疗（免疫治疗、分子靶向）、造血干细胞移植,HSC供体 自体移植 异体移植 同基因移植 HLA相合同胞 HLA相合非血缘关系供体 HLA不完全相合亲属,HSC部位 骨髓移植 外周血移植 脐血移植,造血干细胞移植,预处理: 清髓性移植 非清髓移植,INDICATIONS FOR BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION IN NORTH AMERICA 2002,TRANSPLANTS,4,500,0,500,1,000,1,500,2,000,Allogeneic (Total N = 7,200) Autologous (Total N = 10,500),2,500,3,000,4,000,3,500,NHL,Multiple Myeloma,AML,CML,MDS / Other Leukemia,Neuroblastoma,Non- Malignant Disease,7,Auto: MM+NHL Allo: AML+ALL+CML+MDS,自体移植地位,目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善PFS及OS 对于化疗敏感的复发患者，应用大剂量放化疗加自体造血干细胞移植（ASCT）已经成为标准治疗方法,自体移植适应证,绝对适应证: 复发的对化疗/放疗敏感的中高度恶性的NHL 相对适应证: 中高度恶性淋巴瘤 高危型-首次CR 复发耐药 低危型-复发或复发耐药 进展期，敏感或耐药，转化型 首次CR-年轻高危患者,目前，尚无足够资料准确评价其疗效和地位。 原因主要有: （1）各移植组报告病例数都不多，难以统计分析； （2）NHL的病理学分型多样化，使研究入组较为困 难； （3）造血干细胞来源、骨髓受侵与否、疾病状态、对化疗的敏感性等的多样化。,异基因移植地位,异基因移植优势及适应症,移植物无残留肿瘤细胞污染、有移植物抗淋巴瘤（GVL）作用 适应症：作为二线或三线治疗方法，主要用于 伴有骨髓浸润的患者 初治耐药的IPI中/高度危险性的NHL 早期复发的患者（12月） 自体移植后复发者 随着移植技术的进展, TRM下降, RIC预处理的采用，OS有所提高，受到越来越多的关注,惰性淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤FL（占80%左右） 边缘区淋巴瘤MZL(粘膜相关淋巴瘤MALT) LPL CLL/SLL FL NCCN推荐 一线治疗：不同化疗方案联合美罗华 二线治疗：包括自体或异基因移植,1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较,实验 设计,Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High dose therapy improves progression free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL): results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.,1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较,Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High dose therapy improves progression free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma (NHL): results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.,结论：大剂量化疗加自体干细胞移植可以显著提高OS 及PFS，净化的效果不显著,ASCT一线治疗FL-NHL患者: 3个大型前瞻性随机多中心研究,ASCT目前不推荐作为60岁以下的高肿瘤负荷的FL-NHL的标准一线治疗!,Lenz G . Blood 104:2667-2674, 2004 Deconinck E, GOELAMS. Blood 105:3817-3823, 2005 Sebban C, GELF-94. Blood 108:2540-2544, 2006,ASCT治疗复发的FL-NHL,一些二期临床表明, ASCT挽救治疗对FL患者有益, DFS延长 所有的临床研究都显示PFS延长. 但最终有 50%的患者复发,自体移植治疗首次复发或PR的FL患者,Rituximab Followed by HDT + ASCT as Salvage Therapy,Retrospective analysis of 2 prospective trials, GELF-86 & GELF-94 （FL） 364 Patients aged 61 years initially treated with cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide, and prednisone (CHVP) + IFN Subsequently experienced disease progression or relapse Survival outcomes analyzed based on type of salvage therapy Standard salvage therapy with chemotherapy (control) Rituximab HDT-ASCT Rituximab + HDT-ASCT Median follow-up GELF-86: 12.75 years GELF-94: 7.6 years,Coiffier B, et al. ASH 2007. Abstract 386.,Rituximab Followed by HDT + ASCT as Salvage Therapy (contd),PFS After Relapse/Progressive Disease,0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1.0,4,12,8,16,2,10,6,14,P .0001,Years from Registration,Survival Probability,HDT/Rituximab HDT/No Rituximab No HDT/Rituximab No HDT/No Rituximab,Coiffier B, et al. ASH 2007. Abstract 386.,Rituximab Followed by HDT + ASCT as Salvage Therapy (contd),OS After Relapse/Progressive Disease,Years from Registration,0,12,8,16,2,10,6,14,P .0001,HDT/Rituximab HDT/No Rituximab No HDT/Rituximab No HDT/No Rituximab,4,Survival Probability,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Coiffier B, et al. ASH 2007. Abstract 386.,自体移植治疗低度恶性淋巴瘤 小结,不作为初治病人巩固治疗 复发难治的患者可以选用 对CD20+的B细胞淋巴瘤，自体移植+美罗华可改善预后,1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）,176(19%)异基因移植,131(14%)净化后的自体,597(67%)未净化自体.,van Besien K, Loberiza FR Jr,et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-9.,相合的异基因 净化后自体 未净化自体,1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IBMTR）,结论：自体与异基因总体疗效差别并不是很大 近些年，异基因移植水平有了很大提高,van Besien K, Loberiza FR Jr,et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-9.,近些年，移植技术逐渐进步,112例难治/复发惰性NHL自体与异基因比较（M.D Anderson，1991-2003年）,自体68名；异体44名 5年内，虽然复发率低，但高TRM使异基因OS低于自体 但观察到5年之后，OS曲线较前颠倒 异基因移植技术不断提高，非清髓移植的开展减低了TRM 自体移植继发MDS/AML的远期并发症亦促使其长期生存率的下降,Hosing C, Saliba R M, McLaughlin P, et al. Long3 term results favor allogeneic over autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory or recurrent indolent non 4 Hodgkins lymphomaJ. Ann Oncol, 2003, 14(5):7375 744.,惰性淋巴瘤移植后的GVL效应,异基因移植相较自体移植复发率明显降低，GVL效应存在 多项临床试验移植后DLI结果，均显示强大的GVL效应,惰性NHL小结,auto- 、allo- 移植：5yDFS 均约为 50% Auto- 晚期失败原因 ：复发（主要）、继发性血液肿瘤 Allo- 复发率低，约为20% ，多发生于移植后一年内 早期TRM高，为主要致死原因 GVL： 有证据，但尚不能下结论 对有HLA相合亲属供体的患者：需要医生和患者讨论决定是否应用异基因移植,侵袭性淋巴瘤,包括FL（期）,DLBL, Burkitt,原发纵隔大B,套细胞性及各类外周T细胞性淋巴瘤 NCCN推荐的一线方案包括6-8疗程R-CHOP及CHOP类似方案，auto-SCT巩固治疗 对大多数IPI 0-1期的DLBL化疗可以获得较好长期生存 一线治疗后耐药复发的患者预后很差，特别是早期复发患者（处治后12m） 对多药耐药、自体移植失败，均可考虑异基因移植allo-SCT,ASCT作为DLBCL一线后的巩固治疗： LNH 87-2试验,注：巩固化疗后复发59例，其中ASCT解救者21例， 8年OS为36%； 未行ASCT解救者38例， 8年OS为8%。,Haioun C, J Clin Oncol 2000, 16:3025,ASCT作为DLBCL一线后的巩固治疗： LNH 87-2试验,Haioun C, J Clin Oncol 2000, 16:3025,DFS,OS,age18-60, stage III-IV DLBCL patients aa-IPI: intermediate/high or high risk,4-year FFS R-HDC 73% vs HDC 44%,4-year OS R-HDC 80% vs HDC 54%,P=0.001,P=0.002,ASCT在DLBCL治疗中的应用 小 结,DLBCL一线治疗后ASCT巩固治疗 与常规化疗相比，HDT/ASCT作为诱导化疗缓解后巩固治疗，可能会延长侵袭性NHL的EFS和OS 化疗敏感的复发DLBCL的治疗 与常规化疗相比，HDT/ABMT能够延长化疗敏感的复发DLBCL的EFS和OS 可作为复发患者的首选治疗,1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）,异基因：1185名 其中：低恶231，中恶147，高恶255， Burkitt71，淋巴母314，HD167 自体：14687名,AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2003) 31, 667678,51%,42%,1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）,AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2003) 31, 667678,38%,41%,37%,25%,allo-HSCT治疗侵袭性淋巴瘤,Norbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: current status。Haematologica 2007; 92:1533-1548.,Probability, %,Auto (N=1,202),0,2,6,1,3,Years,4,5,Probability of Survival after Transplants for Mantle Cell Lymphoma, 1998-2004 - by Donor Type and Conditioning Regimen -,P 0.001,HLA-id sib, RIC (N=111),unrelated, RIC (N=60),HLA-id sib, Myeloablative (N=205),Unrelated, Myeloablative (N=46),1989-1998年LBL自体与异基因比较 IBMTR/ABMTR,204名淋巴母细胞淋巴瘤，其中76名异基因移植，128名自体,Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2003, 101(7):24768 2482.3488.,1989-1998年LBL自体与异基因比较 IBMTR/ABMTR,自体异体自体疗效差不多，高TRM与低RR相互抵消 但自体移植复发率尚未达到稳定平台，所以远期复发仍是问题 需保留GVL，又减轻TRM，RIC可能是很好选择,Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2003, 101(7):24768 2482.3488.,减低剂量移植NST,近十年来，减低剂量移植在NHL有逐渐增加趋势 减低TRM，保留GVL,改善PFS及OS,Schmitz N, Dreger P, Glass B, Allogeneic transplantation in lymphoma: current status.Haematologica. 2007 Nov;92(11):1533-48. Review.,NST治疗NHL可行性及优势,中高度恶性淋巴瘤复发率20-40 NHL患者大多超过50岁，传统清髓性移植毒性作用较大，GVHD发生率较高，TRM高 相对低毒性的NST： 优势：患者年龄可55岁，或同时合并有心、肝、肾功能异常； 移植后骨髓抑制期短，造血功能恢复快可减少或不必成份输血； GVHD的发生程度较轻，且对治疗的反应较好； 对儿童的生长发育影响相对较小； DLI能更有效的清除肿瘤细胞；,NST适应证,NST可用于治疗各种淋巴瘤的患者，尤其是惰性淋巴瘤，对年龄50岁，移植前合并有某些器官功能障碍而不宜行大剂量放化疗的患者为更好的选择 不同类型淋巴瘤对NST敏感性有差异 低度恶性及套细胞淋巴瘤 高度敏感 中度恶性和HL 中度敏感 高度恶性淋巴瘤 敏感性相对较低 （肿瘤增殖速度超过免疫治疗反应发生）,MAT治疗FL,显示较低的TRM及可喜的OS,Koen van Besien， Hematology 2009,NST治疗FL,显示较低的TRM及可喜的OS,Koen van Besien， Hematology 2009,化疗敏感的FL（左）预后较好 RIC与常规预处理（右）比较,Khouri et al,Hari et al,Koen van Besien， Hematology 2009,NST治疗侵袭性NHL,Norbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: current status.Haematologica 2007; 92:1533-1548.,NST治疗自体移植失败的NHL,MD Anderson, Blood. 2008,NST治疗自体移植失败的NHL,Rituximab 375mg/m2 d-13 Rituximab 1000mg/m2 d-6,+1,+8 Flu 30mg/m2, d-5-3 Cy 750mg/m2, d-5-3 ATG 15mg/kg, -5-3 for mismatched or MUD GVHD预防：FK506+MTX MSD +1,+3,+6 MUD +1,+3,+6,+11,MD Anderson, JCO 2004;22:2419,利妥昔单抗： 1. 增强化疗敏感性，d-13 2. 与氟达拉宾的协同作用,d-6 3. 清除MRD，d+1,d+8 4. 增强GVL作用 5. 减轻GVHD作用？,NST治疗自体移植失败的NHL,MD Anderson,Blood. 2008,OS,EFS,GVHD,cGVHD,OS and PFS were 85% and 83%, respectively, with a median follow-up of 60 months (19-94).,RIC HLA MSD allo-HSCT for patients with FL: long-term follow-up from two prospective multicenter trials.,37 relapsed or refractory patients, - 2007, Flu+Mel-based RIC median age 50 (34-62) years, median follow-up 52 (0.6 -113) months At the time of transplantation, 14 CR, 16 PR and 7 had refractory or progressive disease after salvage chemotherapy,Piana JL, GELTAMO Group. Haematologica. 2010 Jul;95(7):1176-82,RIC HLA MSD allo-HSCT for patients with FL: long-term follow-up from two prospective multicenter trials.,4-y NRM