西安 刘安生抗菌素合理应用ppt课件

抗菌药物 临床合理应用,西安市儿童医院 刘安生 2013.8.16,法规复习 抗生素应用现状 抗生素合理应用,,LOGO,法规复习,,LOGO,,LOGO,抗菌药物临床 应用指导原则,2012年5月8日卫生部公布了抗菌药物临床应用管理办法,并于2012年8月1日施行,本办法明确了违规使用抗菌药的法律责任,我国抗菌药物临床应用管理启动法制化管理程序。,,LOGO,临床主要内容,临床用药 管理责任,临床 合理用药,各类细菌性感染的治疗 原则及病原治疗,各类抗菌药物的适应症 和注意事项,严格落实分级管理制度,微生物检测及耐药机制监测,,LOGO,抗菌药物临床应用管理责任,住院患儿抗菌药物使用率,60%,门诊患儿抗菌药物使用率, 25% 20%,急诊患儿抗菌药物使用率, 50% 40%,抗菌药物使用强度（每百人天DDDs ）, 20 40,小儿应注意:,1. 氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药。 2. 万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，并应进行血药浓度监测，个体化给药。 3. 四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。 4. 喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人。,,LOGO,抗生素应用现状,,LOGO,,LOGO,我国抗菌药物使用量居全球之首 j我国门诊感冒患者抗菌药使用率达75% j我国住院患者抗菌药使用率达79%，远超过世 界平均的30% j我国外科手术前后预防性抗菌药使用率95% j我国抗菌药物不合理使用率达90%，国外为50% j我国抗菌药用量是美国的600倍,我国抗菌药物使用情况,,LOGO,我国细菌耐药率增长惊人 h肺炎链球菌耐青霉素达20-45%，耐头孢克洛30% ，耐大环内脂类75% h大肠埃氏菌耐环丙沙星60%，氧氟沙星50%（美国5%） h金葡菌耐甲氧西林80% h革兰氏阴性杆菌产ESBLS和Ampc酶，耐药性突出 h假单胞菌产碳青霉烯酶的比例较高,我国抗菌药物耐药情况,,LOGO,h 抗菌药物过度使用和滥用 h 抗感染治疗不规范，表现为盲目的试探和频繁的更 换 h 经验局限，知识陈旧，经验治疗成了随意治疗和混乱治疗 h 管理疏漏，缺乏感染菌谱和耐药趋势多中心监测网络,广泛耐药产生的原因,,LOGO,f误用滥用延误了最佳治疗期，误过了感染6h内的黄金治疗窗，影响疗效 f耐药、多重耐药菌株出现和蔓延 f细菌生物被膜形成 f细菌变异成L型 f抗生素选择压力加大，继发感染上升 f毒副作用及不良反应增多 f医疗费用上涨，卫生资源浪费,抗菌药物滥用的后果,,LOGO,vWHO召开两次紧急会议，制定控制耐药策略 v美国发生了“抗生素耐药危机”的警告 v欧盟发出呼吁：“微生物耐药是对人类健康的威胁” v世界各国采取行政手段，限制抗菌药物使用,世界各国的强烈反应,抗生素合理应用,,LOGO,,LOGO,3 R 原 则,Right Patients,Right Time,Right Antibiotics,临床用药原则,,LOGO,抗 菌 药 物,分类及其 作用机制,PAE (后效应),细菌耐药 机制,合理用药,1.,2.,3.,4.,,LOGO,一、抗菌药分类及作用机制,,LOGO,抗菌药物的活性分类,,LOGO,抗菌药物结构分类,,LOGO,(一)-内酰胺类,,LOGO,抗菌作用机制,,LOGO,,LOGO,1、青霉素类, 天然青霉素(1940年) 耐酶青霉素(甲氧青霉素、苯唑青霉素) 广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替 卡西林、哌拉西林、阿洛西林) 抗革兰氏阴性杆菌青霉素 (福米西林、替莫西林),,LOGO,2、头孢菌素类,,LOGO,头孢菌素类抗菌谱比较,,LOGO,头孢抗菌活性与肾毒性比较,头孢分类 抗菌活性 肾毒性 对G菌 对G菌 第一代 第二代 第三代 第四代 + ,,LOGO,三代头孢菌素,敏感菌 排泄通道 半衰期,头孢噻肟 肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌 肾（90%） 1.3h (凯福隆）,头孢他定 绿脓杆菌（最强） 肾（90%） 1.9h （复达欣）,头孢哌酮 绿脓杆菌 胆道（70%） 2h （先锋必）,头孢曲松 流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌 肾、胆道 6-9h （罗氏芬）,,LOGO,抗菌药物临床应用指导原则,四代头孢可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。,第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。,,LOGO,小结：,1、一代头孢菌素：头孢唑林、拉定、氨苄 2、二代头孢菌素：头孢呋辛、替安、克洛 3、三代头孢菌素：头孢他定、哌酮、曲松 4、四代头孢菌素：头孢吡肟、匹罗。,主要用于产青霉素酶G+球菌，易被G-杆菌产生的-内酰胺酶破坏，在脑脊液中浓度低，对肾脏毒性大，不宜用于老年人及肾功能障碍患者。,对G+球菌和G-杆菌均有作用，对绿脓杆菌无效，对肾脏损伤较轻。,主要作用于G-杆菌、绿脓杆菌及厌氧均有作用，可渗入脑脊液，对肾脏基本无毒副作用。,,LOGO,3、碳青霉烯类,亚胺培南（泰能） 帕尼培南（克倍宁） 美罗培南（美平）,,LOGO,亚胺培南单独使用时，受肾肽酶分解失活，故需和酶抑制剂西司他丁钠合用。,美罗培南不被肾肽酶分解，对大多数-内酰胺酶稳定。,,LOGO,特点,对G+、G-需氧菌及厌氧菌有极强活性，但对甲氧西林耐药的葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差 对-内酰胺酶稳定 对大多院内难治性感染的耐药菌有效 PAE（抗菌药物后效应）较明显,,LOGO,注意事项,亚胺培南/西司他丁可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染。 美罗培南、帕尼培南、倍他米隆尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。,,LOGO,4、其它-内酰胺类,头霉素类（头孢西丁、美唑、米诺） 单环霉素类（氨曲南） 氧头孢烯类（拉氧头孢）,,LOGO,头霉素,该类药物对 G+ 菌的作用显著低于第一代头孢菌素，对 G- 菌的作用优异。 对-内酰胺酶的稳定性较头孢菌素强，尤其对部分ESBLs很稳定。 对厌氧菌如脆弱拟杆菌有较强的作用。 头孢美唑、西丁二代头孢 + 抗厌氧菌 头孢米诺三代头孢 + 抗厌氧菌,,LOGO,氧头孢烯类,对多种 G- 菌有良好的抗菌作用。 对-内酰胺酶的稳定性强，故很少发生耐药性。 对厌氧菌有较强的作用。 拉氧头孢三代头孢 + 抗厌氧菌,,LOGO,（二）多肽类,万古霉素、去甲万古、多粘菌素B 、替考拉宁 强效、窄谱杀菌剂 耳、肾毒性突出 仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌属、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、耐青霉素肺炎链球菌（PRP）。,,LOGO,三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础,Nailor MD, Sobel JD. Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections: Vancomycin, Teicoplanin, Quinupristin,Oxazolidinones, Daptomycin, Dalbavancin, and Telavancin. Infect Dis Clin N Am 2009; 23:965-982.,,LOGO,注意事项,不宜用于：（1）预防用药；（2）MRSA带菌者；（3）粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药；（4）局部用药。 本类药物具一定肾、耳毒性，用药期间应定期复查尿常规与肾功能，必要时监测听力。 有用药指征的肾功能不全、新生儿、早产儿或原有肾、耳疾病患者应调整剂量，同时监测血药浓度，疗程一般不超过14天。,,LOGO,（三）大环内酯及林可酰胺类,抗菌谱主要为 需氧G+ 、 G-菌（流感嗜血杆菌等） 组织浓度血药浓度，胞内胞外 对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效 有PAE 其他非抗感染作用,,LOGO,,LOGO,1、老一代：红霉素 2、新一代：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素,1、半衰期短，生物利用度低，不耐酸 2、抗菌谱窄，对G菌作用较强，可用于耐青霉素的金葡菌或过敏者 3、对衣原体、支原体、军团菌最强 4、主要副作用：肠道反应、肝脏损害,1、半衰期长，生物利用度高，耐酸 2、抗菌谱较红霉素增多，抗菌作用增强 3、副作用较少,小结：,,LOGO,（四）氨基糖苷类,水溶性好，稳定 抗菌谱广，PAE明显 对厌氧菌天然耐药 疗效毒性指数低，肾、耳毒性 一般联合用药,,LOGO,,LOGO,（五）喹诺酮类,口服吸收好，组织穿透力强、浓度高 抗菌谱广，尤其对G- 杆菌活力高 衣原体、支原体、军团菌和结核分枝杆菌等有效 半衰期相对较长，PAE明显 拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制,,LOGO,,LOGO,（六）利奈唑胺,人工合成的唑烷酮类抗生素； 为蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位； 治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。 儿童剂量：每8小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)10mg/kg。连续治疗10-14天。,,LOGO,（七）抗真菌类,,LOGO,1.阻断细胞壁的合成 如-内酰胺类、万古、 替考拉宁,4.阻断DNA/ RNA的合成 喹诺酮类、 利福平,2. 损伤细胞膜影响通透性 如多粘菌素、两性霉素和制 霉菌素、氟康唑,5.影响叶酸代谢 如磺胺类、异菸肼、 阿糖腺苷,3.阻断核糖体蛋白合成 如大环内酯类、氨基糖苷类、四环素、氯霉素、乙胺丁醇,小结：,,LOGO,二、抗菌药物后效应(PAE),PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，药物浓度降至MIC以下或消除后细菌生长仍受持续抑制的效应。 PAE效应被认为是抗生素药效学的重要特性，可用于指导抗生素临床给药方案的合理制定。,,LOGO,,LOGO,对革兰阳性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均具有约12hr的PAE 对革兰阴性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有2hr的PAE,,LOGO,特有的“特洛伊木马”现象 抗生素后促白细胞效应（PALE）是抗生素产生PAE效应公认的学说之一。 PALE指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马现象”。,,LOGO,三、细菌耐药机制,19201960年 G+菌 葡萄球菌、链球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 -内酰胺酶（G-） AmpC 诱导性 -内酰胺酶（G-）,,LOGO,（一）院内感染致病菌构成 (全国9城市13家三甲医院),李家泰：中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001年1月,,LOGO,大肠杆菌和克雷伯菌是院内感染的最常见G-菌,G - 71% n=31002,G + 29% n=12668,,LOGO,（二）细菌耐药的机制,1.产生灭活酶或钝化酶 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶） 红霉素酯化酶,,LOGO,-内酰胺酶的分类,-内酰胺酶是一群酶，根据分子学结构可将其分为四群。 A群：-内酰胺酶为丝氨酸蛋白酶，主要作用于青霉素类药物，编码基因位于染色体或质粒上，可从一个细菌转移至另一个细菌。 B群：-内酰胺酶为金属酶，其活性部位为结合锌离子的硫醇基。 C群：-内酰胺酶主要是头孢菌素酶，存在于革兰氏阴性菌染色体上，可被诱导或重组。 D群：-内酰胺酶为苯唑西林酶。,,LOGO,大量试验证实，-内酰胺类抗生素和细胞壁前体的存在都可以诱导-内酰胺酶的合成， 其作用机制为-内酰胺酶与催化细菌细胞壁肽聚糖合成的青霉素结合蛋白空间结构相似，可竞争性水解药物-内酰胺环使酰胺键断裂而失去抗菌活性， 其水解效率是细菌耐药性的主要决定因子。,,LOGO,,LOGO,2. 改变细胞膜通透性，使抗生素 渗透障碍 -G-杆菌对青霉素有天然屏障作用,,LOGO,3.改变抗生素的作用靶位 PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新PBPs 核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变,4.主动泵出机制,,LOGO,PBP,PBP,PBP,g,g,g,plasmid,AB,AB,通透性降低,抗菌药物钝化,主动外排,抗菌药物钝化酶,抗菌靶位变异,小结：,,LOGO,常用抗菌药物的作用机制与耐药性,,LOGO,常用抗菌药物的作用机制与耐药性,,LOGO,四、抗菌药的合理使用,1、应用适应证 确定的细菌或真菌感染，避免“保驾” 2、药物选择和配伍 敏感、活力强；耐药特点 避免同类作用机制药连用 避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用,,LOGO,3、设计给药方案和剂量 血半衰期、PAE、杀菌作用特点 多数-内酰胺类最好给药每68h一次 氨基糖苷类全日一次静滴，耳肾毒性低 喹诺酮类多12h给药一次 药物毒性作用与血药浓度,,LOGO, 致病菌明确 致病菌不明确 依据感染部位 重症感染 全面覆盖原则 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略,4、具体方案 病原学治疗 起始经验治疗,,LOGO,青霉素 头孢霉素(1.2) 新喹诺酮类 大环内酯类,肺炎 球菌,嗜血 杆菌,大肠 肺克,绿脓,厌氧菌,支原 体等,嗜麦 芽菌,病 原 菌,头孢菌素 喹诺酮类 大环内酯,2、3代头孢 氨基糖苷 酶抑剂合剂 碳青霉烯类,头孢他定 头孢哌酮 哌拉西林 碳青霉烯类,青霉素/复合 甲硝唑 林可霉素 碳青霉烯 喹诺酮,大环内酯 利福平 喹诺酮类,喹诺酮类 磺胺类 酶抑剂合剂,,LOGO, 致病菌明确 致病菌不明确 依据感染部位 重症感染 全面覆盖原则 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略,4、具体方案 病原学治疗 起始经验治疗,,LOGO,,LOGO,,LOGO,,LOGO,抗生素的组织渗透性及药代动力等是选择用药的依据之一。,,LOGO,,LOGO, 致病菌明确 致病菌不明确 依据感染部位 重症感染 全面覆盖原则 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略,4、具体方案 病原学治疗 起始经验治疗,,LOGO,选用广谱抗生素,（1）尽量覆盖可疑的病原菌。 （2）主要根据经验用药，选择有效覆盖可疑病原菌的药物，治疗成功的可能性就大，即广谱、有效、足量是用药的原则。单一用药其覆盖毕竟有限，联合用药、合理配伍是取得好疗效的重要手段。,,LOGO,,LOGO,（3）重症感染时，病情危重而进展迅速，常伴多器官损伤，此时抗感染应果断“重拳猛击”，即选择疗效肯定，耐药率低、不良反应少的杀菌剂抗生素，并要足量给药，迅速控制病情，争取抢救时间是关键之一。,,LOGO,如何选择？,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林表葡菌（MRSE）对绝大多数抗生素耐药，万古霉素是治疗唯一选择，加酶抑制剂抗生素有一定疗效。 肠球菌对头霉素耐药严重，对青霉素类有一定疗效。,,LOGO,如何选择？,嗜麦芽假单胞菌几乎对所有抗生素（包括泰能）都不敏感，只有用喹诺酮类或复方新诺明。 对耐三代头孢霉素的克雷伯杆菌，可选用头霉素如头孢西丁等。,,LOGO,部分肠杆菌属（阴沟杆菌、产气杆菌）、不动杆菌、沙雷氏菌等能产C类-内酰胺酶，对三代头孢霉素全部耐药，添加酶抑制剂也无济于事。应选用对-内酰胺类无交叉耐药的氟喹喏酮类及碳青霉烯类等抗生素。,,LOGO,伴免疫功能低下患者，多为肠球菌属如粪肠球菌、屎肠球菌、G-杆菌。重症感染由于在发病过程中可能出现菌群移位，例如肠道菌群移位，而使病情更加复杂，混合性感染是一特点。,,LOGO,（三）根据细菌培养结果调整治疗方案,,LOGO,（四）注意耐药株感染的治疗,由于抗生素广泛应用，目前城市医院中细菌耐药率日益增高！,,LOGO,耐药！,金葡菌、表葡菌对青霉素、氨苄青霉素耐药率高达80-90%；肠球菌对万古霉素2-3.5%耐药率； 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）半数以上对绝大多数抗生素耐药，对亚胺培南的耐药率为10-56%; 大肠杆菌和克雷伯杆菌对氨苄西林的耐药率高达80-95%； 近年肠杆菌属和不动杆菌属耐药率也明显升高。,,LOGO,国内部分医院,,LOGO,发病率逐年升高 广泛流行 多重耐药 难以控制,MRSA,,LOGO,MRSA、MRSE治疗原则,首选万古霉素（稳可信） 机制 抑制细菌细胞壁的合成 改变细菌细胞膜的通透性 阻碍细菌 RNA 的合成,,LOGO,稳可信 经验性治疗,,LOGO,主要由肠杆菌属肺炎克雷伯和大肠杆菌产生； 由质粒介导，内酰胺酶突变而来（三代广谱头孢不合理使用）。质粒通过接合作用转移至其他不同种类的菌株，导致多重耐药甚至医院内感染的爆发。,ESBL,,LOGO,产ESBLs菌株的耐药特点,ESBLs能分解四代头孢以及单环酰胺类的氨曲南 产ESBLs菌株对酶抑制剂复合药、头孢西丁部分敏感 几乎所有产ESBLs菌株对亚胺培南（IMP）敏感,,LOGO,ESBLs 治疗原则,对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南) 病情稳定后改药，根据药敏结果选用。可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂 可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦），但可导致对其他类抗生素的耐药性 避免使用青霉素及三代头孢类抗生素,,LOGO,是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类内酰胺酶。,AmpC -内酰胺酶,,LOGO,1、往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpC -内酰胺酶的多重耐药株。 2、第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂。 3、所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂。,,LOGO,4、产生AmpC -内酰胺酶的多重耐药株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I