安非他酮缓释片治疗抑郁伴随焦虑症状的随机双盲临床研究.pdf

安非他酮缓释片治疗抑郁伴随焦虑症状的随机双盲临床研究吴彦12沈一峰李华芳1孙学礼3许秀峰4高成阁5顾牛范1【摘要】目的评价安非他酮缓释片治疗抑郁伴随焦虑的疗效和安全性。方法采用随机、双盲双模拟、多中心、氟西汀平行对照的研究方法，为期6周，共入组汉密尔顿抑郁量表17项评分(HAMD。，)18且汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分14的抑郁伴焦虑患者169例，完成146例，其中安非他酮组79例，氟西汀组67例。剂量分别为安非他酮缓释片300mgd、氟西汀20msd治疗。结果治疗6周后，安非他酮组和氟西汀组的HAMA总分减分值分别为118a-75与11658，与治疗前相比差异均有统计学意义，但两组之间相比差异无统计学意义(P005)。2组的不良反应发生率分别为4719和423l，差异无统计学意义。结论安非他酮缓释片治疗抑郁伴随的焦虑症状有效。【关键词】安非他酮抑郁伴发焦虑氟西汀疗效安全性随机双盲BupropionSRinthetreatmentofdepressioncomorbid稍thanxiety：arandomized，doubleblindclinicaltri砒WuYan，Shenrifeng，厶Huafang，SunXueli，Xu施蜘昭，GaoChengge，CatNiufanShanghaiMentalHealthCenter，ShanghaiJiaotongUnitersitySchoolofMedicine，Shanghai200030【Abstract】Objective：ToevaluateefficacyandsafetyofbupropionsRintlletreatmentofdepressioncomorhidwitlIanxietyMethods：11lis6一week，瑚doIllized，doubleblind，doubledummy，parallelcontrolled，multicenterclinicaltrialcomparedtheefficacyandsafetymeasuresofbupropionSRtothoseoffluoxetineinpatientsofdepressioncomorbidwithanxietysymptomsOnehundredsixtyninepatientswithHAMDl718andHAMA14wereenrolledinthisclinicaltrial，146patientscompletedtheperiodoftreatmentAmongthese，79patientsreceivedbupropionSR300mgd(studygroup)and67patientsreceivedfluoxetine20mgd(controlgroup)Results：11lemealchangeofHAMAtotalSCOrefrombaselinetoweek6WaS(11875)instudygroupand(11658)incontrolgroupandthedifferencebetweenbaselineandweek6wasstatisticallysignificantinbothgroupsHowever，therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P005)Patientsreportingadversereactionsduringtheclinicaltrialwere4719instudygroupand4231incontrolgroupandthedifferencebetweenthetwogroupswasnotstatisticallysignificantConclusion：BupropionSRisaneffectiveantidepressantinthetreatmentofdepressioncomorbidwithanxiety【Keywords】BupropionDepressioncomorbidwithanxietyFluoxetineEfficacySafetyRandomizationDoubleblind焦虑是抑郁症患者常见的伴随症状之一，抑郁症共病焦虑症状的比例高达35一701，因此，在抑郁症的临床治疗中，缓解焦虑症状不容忽视。目前治疗焦虑的常用药物包括：苯二氮革类药物、5一羟色胺(5一HT)1A受体激动剂和一些新型抗抑郁药。不同作用机制药物对抑郁伴随焦虑症状的疗285论著效是否相同尚存争论，一些增加5一HT或去甲肾上腺素(NE)的药物甚至可能加剧焦虑症状。所以，很有必要开展不同抗抑郁药治疗抑郁症伴随焦虑的循证医学研究，以明确其对于抑郁伴随焦虑的疗效。安非他酮(bupropion)是一种新型的NE与多巴胺(DA)再摄取抑制剂(NDRI)，有明确的抗抑郁作作者单位：1上海交通大学医学院附属精神卫生中心200030；2复旦大学附属华山医院；3四川大学华西医院；4昆明医学院附属第一医院；5西安交通大学第一医院。通信作者：沈一峰，电子信箱shenyifengyahoocom286用，国外有报道安非他酮对抑郁伴随的焦虑症状有效2|。本研究采用随机、双盲双模拟、多中心、氟西汀平行对照的研究方法，有关抑郁的部分内容已作专文报道3|，本文针对安非他酮缓释片对抑郁伴随焦虑症状的疗效和安全性进行讨论。1对象与方法11研究对象病例均为上海、成都、昆明、西安四个中心的门诊或住院患者【3J。人组标准：符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD一3)抑郁发作的诊断标准；年龄1865岁；筛查和基线的HAMD，评分18分，伴随焦虑症状的HAMA评分14分；体检、实验室及心电图检查无临床意义的异常；签署书面知情同意书。排除标准：严重自杀倾向者；有严重的内科疾病者；有癫痫病史者；1年内有酒精和物质滥用者；双相障碍，快速循环发作；哺乳期、妊娠或有可能在试验期间怀孕的妇女；严重药物过敏史者；人选前4周内服用过单胺氧化酶抑制剂者；基线与筛选比较，HAMD总分下降25；既往用安非他酮或氟西汀正规治疗无效者。12方法121治疗药物盐酸安非他酮缓释片150mg片，氟西汀片10mg片，及两种外观与试验药完全一致的安慰剂。试验疗程为6周。允许合并使用常规剂量的唑吡坦、佐匹克隆、咪达唑仑、阿普唑仑、氯硝西泮、艾司唑仑改善睡眠，睡前服用，连续使用不超过2周。允许使用控制躯体疾患的无精神活性药物。禁用其他精神药物、系统心理治疗、电痉挛治疗。122服药方法试验组服用安非他酮的同时服用氟西汀安慰剂，对照组服用氟西汀的同时服用安非他酮安慰剂。第13天，试验组安非他酮缓释片150mgd，对照组氟西汀10mgd；第442天，试验组服安非他酮缓释片300mgd，对照组氟西汀20mgd。123观察内容试验前和后第1，2，4，6周末评定HAMA、HAMD；观察不良事件，包括患者主诉、生命体征和体检、第l，2，4，6周末评定不良反应量表(TESS)；试验前后检测血常规、血生化、尿常规、心电图。124疗效评价指标HAMA、HAMD总分减分值=基线总分一治疗后总分；HAMD总分减分率=(总分减分值基线总分)100。125不良反应确认标准TESS量表“严重度”评分2；药物引起该不良反应症状的可能性10。不良反应发生率=(出现不良反应例数总例数)X100。126终止标准依从性差；失访；撤消知情同意书；违反试验方案；转为躁狂，或伴精神病性症状2周以上；出现自杀或自杀企图；超出随访时间窗；出现严重不良事件。127统计分析采用SAS612统计软件进行配对t检验、符号秩和检验、方差分析、协方差分析、非参数检验、疋2检验、Fisherg精确性检验、CMH检验。2结果21一般资料共收集抑郁症患者237例2，其中抑郁伴随焦虑(HAMA14分)患者169例，4例(试验组2例，对照组2例)因缺少用药后疗效和安全性评价予以剔除，纳入分析的为165例，试验组87例，对照组78例。两组在人口学特征(年龄、性别、婚姻状况)，病例类别(住院或门诊)，发病情况(首发再发)，诱发因素，病程，既往史，躯体检查，服药依从性，合并用药，基线HAMA，HAMD总分的差异均无统计学意义。最终完成研究146例，安非他酮组79例，氟西汀组67例，脱落19例。22两组HAMD总分减分率和减分值的比较以HAMD减分率I50为有效，试验组和对照组的有效率分别为728和721，两组差异无统计学意义(=0011，P005)。试验组和对照组服药后1，2，4，6周的HAMD总分比基线(分别为试验组23840，对照组23736)减少，差异均有统计学意义，但同一时点两组间差异均无统计学意义。见表1。23两组HAMA总分和减分值的比较试验组和对照组服药后1，2，4，6周的HAMA总分比基线(分别为试验组20256，对照组19845)减少，差异均有统计学意义。在治疗2周时，安非他酮组减分值高于氟西汀组，其他时点两组间差异无统计学意义。见表2。287表1两组治疗前后HAMI)总分、减分值的比较xs，分注：P00524两组不良事件比较试验组中有49例(563)发生不良事件，41例(472)发生不良反应；对照组中42例(539)发生不良事件，33例(423)发生不良反应。两组比较差异无统计学意义。试验组较常见的不良反应(发生率3)为：口干(172)、恶心呕吐(149)、失眠(69)、便秘(58)、出汗(5。8)、兴奋或激越(34)。对照组较常见：口干(180)、恶心呕吐(103)、兴奋或激越(64)、便秘(51)、出汗(38)、视力模糊(38)。两组相比，单个不良反应发生率的差异均无统计学意义。不良反应的严重程度多为极轻、轻度和中度，仅6例达到重度：试验组3例，失眠、静坐不能、便秘；对照组3例，抑郁、失眠、胃溃疡出血。所有不良反应随访后均未导致严重后果。25两组实验室检查比较异常报告包括：试验组3例，治疗后尿白细胞(+)1例，血天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高2例(基线27UL，治疗后52UL；基线29UL，治疗后125UL)；对照组2例，治疗后尿白细胞(+)1例，血丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高1例(基线390UL，治疗后630UL)。患者均无明显主诉和体征，未影响研究，随访无异常。26两组生命体征和心电图比较治疗前后各时间点脉搏、血压比较差异无统计学意义。心电图检查：试验组未见异常；对照组出现T波变化1例，心动过速1例。均未影响研究，随访无持续异常。3讨论本研究安非他酮治疗1周后即HAMA和HAMD评分已减低，与氟西汀相比，安非他酮治疗6周后在HAMA总分减分值和HAMD总分减分值和减分率均无统计学差异，表明安非他酮治疗抑郁伴随焦虑和抑郁症的总体疗效与氟西汀相当。该结果与国外的多项报道一致4。，与国内较早的研究结果哺3基本一致。Papakostas等91总结了10项安非他酮与选择性5一HT再摄取抑制剂(SSRIs)对照治疗2890例抑郁症的随机、双盲临床试验，重点考察其对抑郁伴随焦虑的疗效，结果表明安非他酮治疗抑郁伴随焦虑的疗效与SSRIs(包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀和艾司西酞普兰)相当。本研究结果与该结论一致。本研究还发现，治疗2周后在IIAMA减分值上，288安非他酮优于氟西汀，提示其在缓解焦虑症状上可能起效更快，但尚需设计严格、样本量充分的双盲对照研究进一步验证。安全性方面，本研究中未出现严重不良事件，安非他酮组中较多见的不良反应为口干、恶心呕吐、失眠、便秘、出汗、兴奋或激越，程度较轻。药物对生命体征无明显影响，对血液常规、肝肾功能和心电图影响较小。这与Settle等叫报道的常见不良反应(口干、恶心、失眠等，9499的不良反应为轻、中度)一致，说明该药物较为安全。当然由于样本量有限，本研究可能难以观察到较少见的药物不良反应。总之，本研究初步证实，安非他酮缓释片治疗抑郁伴随焦虑疗效肯定。参考文献1陆峥抑郁障碍和焦虑障碍共病专家研讨会会议纪要中华精神科杂志。2003，36(4)：2462482TomarkenAJ，DichterGS，FmidC，eta1Assessingtheeffectsofbu-propionSRonmooddimemiomofdepressionJAffectDisord，2004。78(3)：2352413沈一峰，李华芳，孙学礼，等安非他酮缓释片治疗抑郁症的随机双盲多中心l临床试验中国l临床药学杂志2008，17(3)：1361404GlodCA，LynchA，FlynnE，eta1OpentrialofbupropiouSRinadoleseentmajordepressionJChildAdolescPsyehiatrNurs，2003，16(3)：1231305JamersonBD，KrishnanKR，RobertsJ，eta1EffectofbupropionSRonspecificsymptomclustersofdepression：analysisofthe31一itemHamiltonratingscalefordepressionPsychopharmacolBull。2003，37(2)：67786CroftH，HouserTL，JamersonBD，eta1Effectonbodyweishtofbupropionsustainedreleaseinpatientswithmajordepressiontreatedfor52weeksClinTher，2002，24(4)：6626727WeihsKL。HouserTL，BateySR。eta1ContinuationphasetreatmentwithbupropionSReffectivelydecreasestheriskforrelapseofdepressionBiolPsychiat，2002，51(9)：7537618李华芳，赵靖平，况祝宏，等安非他酮缓释片治疗抑郁症72例的随机双盲双模拟多中心临床研究中国新药和l临床杂志，2005，24(8)：6146189PapakostasG1，TrivediMH，AlpertJE，et81Efficacyofbupropionandtheselectiveserotoninreuptakeinhibitorsinthetreatmentofanxi-etysymptomsinmajordepressivedisorder：Ameta-analysisofindi-vidualpatientdatafrom10doubleblindrandomizedclinicaltrialBJPsychiatrRes，2008，42(2)：13414010SettleEC，StahlSM，BateySR，eta1Safetyprofileofsustainedreleasebuprepionindepression：resultsofthreeclinicaltrialsClinTher，1999，21(3)：454463(上接第281页)著低于对照组，SCL一90总分及躯体化、抑郁、焦虑因子分高于对照组。Katzman悼。发现亲属长期面对沉重负担后出现明显的心理问题。杨秀丽等po发现老年期痴呆亲属有显著心理问题，主要是以躯体化、抑郁、焦虑症状为主。多元逐步回归分析显示，不成熟防御因子分值越高、躯体疾病越多、对支持的利用度越低，SCL一90分值越高，与国内外相关研究结果相符H。6j。老年期痴呆是一种慢性器质性精神障碍，病程呈进行性、不可逆性，晚期常伴发肺炎、褥