呼出气一氧化氮测定在儿童慢性咳嗽诊治中的价值

硕士学位论文论文题目呼出气一氧化氮测定在儿童慢性咳嗽诊治中的价值研究生姓名朱海艳指导教师姓名郝创利专业名称儿科学研究方向呼吸论文提交日期2013年4月呼出气一氧化氮测定在儿童慢性咳嗽诊治中的价值中文摘要I呼出气一氧化氮测定在儿童慢性咳嗽诊治中的价值中文摘要研究背景儿童慢性咳嗽是儿科临床中最常见的症状之一。其影响了儿童的生活质量及学习，并引起家长的误工和家庭的经济负担。我国儿童慢性咳嗽的常见病因主要包括咳嗽变异性哮喘COUGHVARIANTASTHMA，CVA、上气道咳嗽综合征（UPPERAIRWAYCOUGHSYNDROME，UACS）、感染后咳嗽（POSTINFECTIOUSCOUGH,PIC）和胃食管反流性咳嗽GASTROESOPHAGEALREFLUXCOUGH,GERC等。CVA及部分UACS以嗜酸粒细胞性气道炎症为特征。诱导痰细胞分类计数检查是目前检测气道炎症的主要手段，但诱导痰检测存在一些缺点，如需要熟练的操作技术且操作相对费时，可能会引起患儿呼吸道不适甚至诱发气道痉挛。呼出气一氧化氮检测FRACTIONALEXHALEDNITRICOXIDE，FENO是一项新的气道炎症检测技术，具有无创、安全、简单、快捷、病人容易配合的优点，与气道的嗜酸粒细胞性气道炎症有较好的相关性。目前国内尚缺乏FENO用于儿童慢性咳嗽诊治的研究。目的探讨FENO在儿童慢性咳嗽不同病因的变化，及对以嗜酸性炎症为主的慢性咳嗽病因的诊断预测值。分析FENO在不同病因慢性咳嗽中治疗前后的变化，以及其与痰嗜酸粒细胞（痰EOS）、外周血嗜酸粒细胞（外周血EOS）、气道反应性及慢性咳嗽症状等的相关关系。方法取苏州大学附属儿童医院门诊咳嗽≥4周，肺部无明显体征、胸片无异常的咳嗽患儿纳为初步研究对象，在询问病史、体格检查的基础上，停用抗炎药物二周，后同时进行FENO检测、诱导痰细胞分类计数、肺功能激发试验、皮肤过敏原检测（SPT）、24小时食道PH测定等，并评价咳嗽症状积分、视觉模拟积分（VAS）。得到初步诊断，并给以相应的治疗。二周随访后进行疗效评估，四周后再次行FENO检测、诱导痰细胞分类计数、肺功能激发试验，再结合临床疗效明确诊断后作为最终研究对象。选取25例无特异性疾病史和家族过敏史，且近四周内无急性呼吸道感染史的健康儿童作为对照（对照组）。呼出气一氧化氮测定在儿童慢性咳嗽诊治中的价值中文摘要II结果共收录慢性咳嗽病人77例，经明确诊断的入组分析统计的慢性咳嗽患儿共66例，其中UACS26例，CVA13例，PIC6例，GERC2例，抽动症2例，CVAUACS17例。将66例慢性咳嗽患儿按病因诊断分组，即CVA组、CVAUACS组、UACS组、其他病因组（包括PIC、GERC、抽动症）及正常对照组。各组FENO水平分别是CVA组（3814）PPB、CVAUACS组（3713）PPB、UACS（187）PPB、其他病因组（194）PPB、正常对照组（135）PPB。CVA组与CVAUACS组，FENO水平显著高于UACS组、其他病因组及正常对照组，统计学有显著性差异（P005），但CVA组和CVAUACS组统计学没有差异；UACS组高于正常对照组（P005）；而其他病因与UACS、与正常对照组组间的差别均无统计学意义。应用FENO从慢性咳嗽患儿中诊断CVA的ROC曲线下面积为093，FENO最佳界值为25PPB，以FENO≥25PPB为标准诊断CVA的敏感度为840，特异度为971，阳性预测值975，阴性预测值814。4组慢性咳嗽患儿在病因治疗4周后FENO水平分别是CVA（209）PPB、CVAUACS（196）PPB、UACS（175）PPB、其他病因（164）PPB，与治疗前的FENO水平比较CVA、CVAUACS均有显著下降（P0001、0000），UACS、其他病因组FENO水平与治疗前比较差异无统计学差异。相关性分析结果显示，治疗前慢性咳嗽患儿的FENO值与诱导痰EOS显著相关R036、P0000，与外周血EOS、PD20FEV1、咳嗽症状总积分均存在相关性均P005。予诊断CVA、CVAUACS的患儿经指南推荐的方案抗炎治疗4周，后随访再次进行相关评价。结果发现抗炎治疗后咳嗽缓解患儿的基线FENO值（4012）PPB明显高于未缓解患儿的（2310）PPB（T3076，P0005）。抗炎治疗后FENO下降水平（5015）与痰EOS下降比例（6821）存在显著相关性（R047，P0025），与咳嗽症状改善无相关性，与外周血EOS、VAS评分、PD20FEV1变化值均无相关性。结论1．不同病因的慢性咳嗽患儿的FENO存在差异；CVA这种嗜酸粒细胞气道炎症疾病的患儿FENO水平有明显增高。对儿童CVA的诊断试验中，FENO、诱导痰EOS的准确性、特异性优于PD20FEV1，以FENO≥25PPB诊断儿童咳嗽变异性哮喘的特异性、敏感性均较高。呼出气一氧化氮测定在儿童慢性咳嗽诊治中的价值中文摘要III2．FENO与慢性咳嗽患儿的嗜酸粒细胞气道炎症、气道高反应性以及咳嗽症状均存在较好的相关性。抗炎治疗后FENO水平下降，且下降水平与嗜酸性气道炎症的减轻具有良好的相关性。关键词呼出气一氧化氮；慢性咳嗽；咳嗽变异性哮喘；痰嗜酸粒细胞作者朱海艳指导老师郝创利THEVALUESOFFRACTIONALEXHALEDNITRICOXIDEINTHEDIAGNOSISANDTREATMENTOFCHRONICCOUGHINCHILDRENABSTRACTIVTHEVALUESOFFRACTIONALEXHALEDNITRICOXIDEINTHEDIAGNOSISANDTREATMENTOFCHRONICCOUGHINCHILDRENABSTRACTBACKGROUNDCHRONICCOUGHISONEOFTHEMOSTFREQUENTCOMPLAINTSINCLINICS．EFFECTINGTHEQUALITYOFLIFEOFCHILDRENANDENTRANCE,ANDBRINGALOTOFTROUBLEANDFAMILYECONOMICBURDENTOTHEPARENTSTHEMAINCAUSESOFCHRONICCOUGHINCHILDRENINCHINAINCLUDECOUGHVARIANTASTHMACVA，UPPERAIRWAYCOUGHSYNDMMEUACS，POSTINFECTIOUSCOUGHPICANDGASTROESPHAGEALREFUXCOUGHGERC，ETA1．CVAANDPARTOFUPPERUACSARECHARACTERIZEDBYEOSINOPHILICAIRWAYINFLAMMATION．THECHECKOFINDUCEDSPUTUMCELLCOUNTSISTHEMAINMEANDETECTIONOFAIRWAYINFLAMMATION,BUTITHASSOMESHORTCOMINGS,SUCHASNEEDINGFORSKILLEDTECHNIQUE、RELATIVELYTIMECONSUMING,ANDITMAYCAUSERESPIRATORYDISCOMFORTANDEVENINDUCEAIRWAYSPASMFRACTIONALEXHALEDNITRICOXIDE（FENOISANEWDETECTIONTECHNOLOGYWITHAIRWAYINFLAMMATION,WITHTHEADVANTAGEOFNONINVASIVE,SAFE,SIMPLE,QUICK,EASYFORTHECHILDRENITHASAGOODCORRELATIONWITHEOSINOPHILICAIRWAYINFLAMMATIONANDAIRWAYATPRESENT,THEVALUESOFFENOINTHEDIAGNOSISANDTREATMENTOFCHRONICCOUGHINCHILDRENFORINCHINATHEOBJECTIVEOFTHESTUDYISTOINVESTIGATETHECHANGESOFFENOINCHRONICCOUGHWITHDIFFERENTCAUSES,ANDDIAGNOSISPREDICTIONVALUEONCHRONICCOUGHWITHEOSINOPHILICINFLAMMATION,ANALYSISOFTHECHANGESOFFENOINDIFFERENTCAUSESOFCHRONICCOUGHBETWEENTHEBEFOREANDAFTERTREATMENTCORRELATIONANALYSISOFFENOANDSPUTUMEOSINOPHIL,PERIPHERALBLOODEOSINOPHILIA,AIRWAYHYPERRESPONSIVENESSANDCHRONICCOUGHMETHODSTHECHILDRENSHOSPITALAFFILIATEDTOSUZHOUUNIVERSITYOUTPATIENTCOUGH4WEEKS,NOOBVIOUSSIGNSOFLUNG,CHESTWITHOUTEXCEPTIONOFCHRONICCOUGHINCHILDRENASTHERESEARCHOBJECT,BASEDONTHEHISTORY,PHYSICALEXAMINATION,ALLTHECHILDRENWITHCHRONICCOUGHACCEPTEDFENOTESTS，SPUTUMCELLCOUNTS，PULMONARYFUNCTIONTESTS，AIRWAYHYPERRESPONSIVENESSAHR,PROVOCATIONTESTSKINALLERGYTESTSPTATTHESAMETIMEINITIALDIAGNOSIS,TREATMENT,ANDGIVETHECORRESPONDINGTHEINVESTGATIOONWASTHEVALUESOFFRACTIONALEXHALEDNITRICOXIDEINTHEDIAGNOSISANDTREATMENTOFCHRONICCOUGHINCHILDRENABSTRACTVEVALUATEDAFTERTWOWEEKS,ANDFOURWEEKSRESPECTIVELYLATER,THEDETECTIONOFFENO、INDUCEDSPUTUM、PULMONARYFUNCTIONANDPROVOCATIONTESTS,WEREIMPLEMENTED25CASESWITHOUTSPECIFICDISEASEHISTORYANDFAMILYHISTORYOFALLERGY,ANDNEARLYFOURWEEKSWITHOUTACUTERESPIRATORYTRACTINFECTIONOFHEALTHYCHILDRENASCONTROLCONTROLGROUPRESULTS77SUBJECTSWITHCHRONICCOUGHCHILDRENWERERECRUITED,AND66SUBJECTSWITHDEFINITEDIAGNOSISWEREINCLUDEDINTOSTATISTICALANALYSIS,INCLUDING26UACS,13CVA,10WITHOTHERCAUSESINCLUDING6PIC,2GERC,2CASESOFTOURETTESSYNDROME,17CVAUACSTHELEVELOFFENOWASCVA3814PPB,CVAUACS3713PPB,UACS187PPB,OTHERCAUSES194PPB,NORMALCONTROLGROUP135PPBCOMPARISONOFFENOLEVELSCVAANDCVAUACSHADNOSIGNIFICANTDIFFERENCE,BUTTHETWOGROUPSWERESIGNIFICANTLYHIGHERTHANTHATOFUACS,OTHERDISEASESANDNORMALCONTROLGROUPP005；UACSGROUPWASHIGHERTHANTHATOFNORMALCONTROLGROUPP005；ANDTHEOTHERETIOLOGYANDUACS,ANDNORMALCONTROLGROUPDIFFERENCESWEREOFNOSTATISTICALSIGNIFICANCETODIAGNOSECVAFROMCHRONICCOUGH，THEFENOCUTOFFVALUEWAS25PPB，WITHSENSITIVITYOF840％，SPECIFICITYOF971％，POSITIVEPREDICTIVEVALUEOF975％，NEGATIVEPREDICTIVEVALUEOF814％4GROUPSOFCHILDRENWITHCHRONICCOUGHINTHEETIOLOGYOF4WEEKSAFTERTHETREATMENT,THEFENOLEVELSWERECVA209PPB,CVAUACS196PPB,UACS175PPB,OTHERCAUSES164PPBCOMPAREDWITHBEFORETREATMENTINGCVA,CVAUACSDECREASEDSIGNIFICANTLYP0001,0,000,UACSANDOTHERCAUSESOFGROUPSHOWEDNOSTATISTICALDIFFERENCESFENOLEVELSHADSIGNIFICANTCORRELATIONSWITHSPUTUMEOSINOPHILS，AHRANDCOUGHSYMPTOMSCORESP005，ANDHADCORRELATIONSWITHCOUGHSCORES．THEVALUEOFFENOTOPREDICTTHERESPONSETOINHALEDCORTICOSTEROIDOFCVAANDCVAUACSCHILDRENSHOWEDTHESUBJECTSWHOSECOUGHRELIEVEWITHFENOVALUE4012PPB,SIGNIFICANTLYHIGHERTHANTHATOFNOREMISSIONINCHILDREN2310PPBT3076,P0005ADECREASEDLEVELOFFENOAFTERANTIINFLAMMATORYTREATMENT5015ANDSPUTUMEOSDECLINEINTHEPROPORTIONOF6821，THEREWASSIGNIFICANTCORRELATIONSBETWEENTHEPERCENTAGEOFFENODECREASEANDTHEPERCENTAGEOFSPUTUMEOSINOPHILSDECREASER047,P0025,WITHNOASSOCIATEDWITHSYMPTOMSOFCOUGHPERIPHERALBLOODEOSINOPHILS,VASSCORE,PD20FEV1THEVALUESOFFRACTIONALEXHALEDNITRICOXIDEINTHEDIAGNOSISANDTREATMENTOFCHRONICCOUGHINCHILDRENABSTRACTVICONCLUSION1THELEVELOFFENOINCVAISSIGNIFICANTLYINCREASED；INTHEDIAGNOSISOFCHILDRENWITHCVA,FENO,EOSININDUCEDSPUTUMOFACCURACY,SENSITIVITYANDSPECIFICITYISSUPERIORTOPD20FEV1CHRONICCOUGHCHILDRENWITHFENOVALUEMORETHAN25PPBAREINDICATEDTOHIGHSENSITIVITYANDSPECIFICITYINTHEDIAGNOSISOFCVAINCHILDREN2THEREARESIGNIFICANTCORRELATIONSINTHELEVELOFFENOANDEOSINOPHILICAIRWAYINFLAMMATION,AIRWAYHYPERRESPONSIVENESSANDCOUGHSYMPTOMSTHELEVELOFFENODECREASEDAFTERANTIINFLAMMATORYTREATMENT,ANDTHEREARESIGNIFICANTCORRELATIONSBETWEENTHEPERCENTAGEOFFENODECREASEANDTHEPERCENTAGEOFSPUTUMEOSINOPHILSDECREASEKEYWORDSEXHALEDNITRICOXIDE；CHRONICCOUGH；COUGHVARIANTASTHMA；SPUTUMEOSINOPHILWRITTENBYZHUHAIYANSUPERVISEDBYHAOCHUANGLI目录前言1第一部分FENO在儿童慢性咳嗽不同病因的变化及对CVA的诊断预测值3对象和方法3结果7讨论11第二部分FENO与痰EOS、外周血EOS、气道高反应性及慢性咳嗽症状等的相关性15对象与方法15结果17讨论24结论27参考文献28附图32综述33中英文缩略词表45发表文章46致谢47呼出气一氧化氮测定在儿童慢性咳嗽诊治中的价值前言1前言慢性咳嗽是儿科临床中最常见的临床表现之一，可分为特异性咳嗽和非特异性咳嗽，后一类慢性咳嗽在儿童发病率较高，但长期以来常被临床医生和患者忽视，误诊误治率很高。目前我国成人慢性咳嗽的临床研究较成熟，但儿童慢性咳嗽的临床研究尚处于起步发展阶段，深入开展儿童慢性咳嗽的病因诊断及治疗评估的相关研究具有十分重要的意义。我国儿童慢性咳嗽的常见病因主要包括咳嗽变异性哮喘COUGHVARIANTASTHMA，CVA、上气道咳嗽综合征（UPPERAIRWAYCOUGHSYNDROME，UACS）、感染后咳嗽（POSTINFECTIOUSCOUGH,PIC）和胃食管反流性咳嗽GASTROESOPHAGEALREFLUXCOUGH,GERC等2。其中CVA的发病率占据首位（344195）34，其特征为气道嗜酸粒细胞性炎症，而UACS、PIC等则属于非嗜酸粒细胞性炎症性疾病。气道炎症是各种原因引起慢性咳嗽的基础，确定气道炎症及其严重程度，对临床早期诊断、鉴别诊断、疾病管理及判断预后均有重要价值，而依据临床症状、体格检查、肺功能及气道反应性测定往往很难揭示气道炎症的本质及程度5。因此气道炎症标志物对于慢性咳嗽的病因诊断和治疗评价具有重要的意义。诱导痰细胞分类计数是目前检测气道炎症的主要手段，然而诱导痰检测存在一些缺点，如需要熟练的操作技术且操作相对费工、费时，存在一定副作用，如引起患儿呼吸道不适甚至诱发气道痉挛，另外由于儿童年龄特点，成功率不高，这就使得诱导痰检查在儿童气道炎症检测方面的应用受到一定限制6。肺功能和气道高反应性检查可以客观评价慢性咳嗽气道反应性与炎性反应程度，是诊断CVA及鉴别EB的关键方法3，但是很难揭示气道炎症的本质，不能早期预测抗炎治疗效果，及时指导治疗5。呼出气一氧化氮检测FRACTIONALEXHALEDNITRICOXIDE，FENO是近年发展起来的一项新的气道炎症检测技术。许多基础和临床研究提示使用FENO监测气道炎症具有较高的特异性和敏感性，与诱导痰嗜酸细胞（诱导痰EOS）水平、肺泡灌洗液的炎症标志物水平7及气道反应性参数8具有良好的相关性，与气道的嗜酸粒细胞性气道炎