细胞器与疾病

细胞器与疾病,中西医临床4班王志超2011-3-20,细胞器,细胞器,主要介绍以下两种细胞器,线粒体溶酶体,线粒体,中文名称：线粒体英文名称：mitochondrion定义：真核细胞中由双层高度特化的单位膜围成的细胞器。主要功能是通过氧化磷酸化作用合成ATP，为细胞各种生理活动提供能量。所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞结构与细胞外基质（二级学科）,线粒体,线粒体是1850年发现的，1898年命名。线粒体由两层膜包被,外膜平滑,内膜向内折叠形成嵴,两层膜之间有腔,线粒体中央是基质。基质内含 有与三羧酸循环所需的全部酶类,内膜上具有呼吸链酶系及ATP酶复合体。线粒体能为细胞的生命活动提供场所，是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所,有细胞动力工厂 (power plant)之称。另外,线粒体有自身的DNA和遗传体系, 但线粒体基因组的基因数量有限,因此,线粒体只是一种半自主性的细胞器。,线粒体病理,数量的改变大小改变结构的改变,数量的改变,线粒体的平均寿命约为10天。衰亡的线粒体可通过保留的线粒体直接分裂为二予以补充。在病理状态下，线粒体的增生实际上是对慢性非特异性细胞损伤的适应性反应或细胞功能升高的表现。例如心瓣膜病时的心肌线粒体、周围血液循环障碍伴间歇性跛行时的骨骼肌线粒体的呈增生现象。线粒体数量减少则见于急性细胞损伤时线粒体崩解或自溶的情况下，持续约15分钟。慢性损伤时由于线粒体逐渐增生，故一般不见线粒体减少（甚至反而增多）。此外，线粒体的减少也是细胞未成熟和（或）去分化的表现。,大小改变,细胞损伤时最常见的改变为线粒体肿大。根据线粒体的受累部位可分为基质型肿胀和嵴型肿胀二种类型，而以前者为常见。基质型肿胀时线粒体变大变圆，基质变浅、嵴变短变少甚至消失（图19）。在极度肿胀时，线粒体可转化为小空泡状结构。此型肿胀为细胞水肿的部分改变。光学显微镜下所谓的浊肿细胞中所见的细颗粒即肿大的线粒体。嵴型肿较少见，此时的肿胀局限于嵴内隙，使扁平的嵴变成烧瓶状乃至空泡状，而基质则更显得致密。嵴型肿胀一般为可复性，但当膜的损伤加重时，可经过混合型而过渡为基质型。线粒体为对损伤极为敏感的细胞器，其肿胀可由多种损伤因子引起，其中最常见的为缺氧；此外，微生物毒素、各种毒物、射线以及渗透压改变等亦可引起。但轻度肿大有时可能为其功能升高的表现，较明显的肿胀则恒为细胞受损的表现。但只要损伤不过重、损伤因子的作用不过长，肿胀仍可恢复。线粒体的增大有时是器官功能负荷增加引起的适应性肥大，此时线粒体的数量也常增多，例如见于器官肥大时。反之，器官萎缩时，线粒体则缩小、变少。,结构的改变,线粒体嵴是能量代谢的明显指征，但嵴的增多未必均伴有呼吸链酶的增加。嵴的膜和酶平行增多反映细胞的功能负荷加重，为一种适应状态的表现；反之，如嵴的膜和酶的增多不相平行，则是胞浆适应功能障碍的表现，此时细胞功能并不升高。在急性细胞损伤时（大多为中毒或缺氧），线粒体的嵴被破坏；慢性亚致死性细胞损伤或营养缺乏时，线粒体的蛋白合成受障，以致线粒体几乎不再能形成新的嵴。根据细胞损伤的种类和性质，可在线粒体基质或嵴内形成病理性包含物。这些包含物有的呈晶形或副晶形（可能由蛋白构成），如在线粒体性肌病或进行性肌营养不良时所见,有的呈无定形的电子致密物，常见于细胞趋于坏死时，乃线粒体成分崩解的产物（脂质和蛋白质），被视为线粒体不可复性损伤的表现。线粒体损伤的另一种常见改变为髓鞘样层状结构的形成，这是线粒体膜损伤的结果。衰亡或受损的线粒体，最终由细胞的自噬过程加以处理并最后被溶酶体酶所降解消化,线粒体病,线粒体病(mitochondrial disorders)是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器，无论是细胞的成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。Luft等(1962)首次报道一例线粒体肌病，生化研究证实为氧化磷酸化脱耦联引起。,疾病概述,线粒体病的命名和某些以侵犯人体部位而命名的疾病一样（比如心脏病），因为它们都侵犯我们身体细胞的某一特殊部分，线粒体病主要侵犯有“人体细胞内部发动机”之称的线粒体。,1. 神经系统：惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、40岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障碍以及周神经病变等。2. 眼：眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动动障碍（眼外肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）、白内障。3. 心脏：原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞。4. 肝：肝功能衰竭（仅在mtDNA缺失综合征患儿中常见）。5. 肾：范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白尿。6. 骨骼肌：肌无力、运动不能、抽筋。7. 消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。8. 胰腺：糖尿病。,线粒体病可由核基因缺陷或线粒体基因缺陷造成，因此这类疾病可有多种遗传模式，如母系遗传、孟德尔遗传，或者两者均有。,首先，线粒体病表型多样且可相互重叠。同样的mtDNA突变可以产生不同的表现型，不同的mtDNA突变可以产生相似的表现型。第二，除少数线粒体病仅影响单一器官外，绝大多数可影响多器官系统。线粒体呼吸链是有氧代谢必需的和最终的通路，因而往往那些依赖于有氧代谢的组织和器官如心、脑和肌肉最先受累，而且症状突出。第三，任何年龄都可发生线粒体病。一般来说，由nDNA异常所致者发病于幼年时期，由mtDNA异常所致者则发病于童年和成年以后。第四，许多病人表现为一系列临床症状，属于一类分散的临床征候群，其常见的临床表现包括眼睑下垂、外眼肌麻痹、近端肌病、运动不耐受、心肌病、感觉神经性耳聋、视神经萎缩、色素性视网膜病、糖尿病、痉挛或惊厥、痴呆、偏头痛、类卒中样发作、舞蹈症和痴呆等。第五，在许多病例中母系病史可强烈提示线粒体病。,常见疾病,能造成明显肌肉问题的线粒体病称为线粒体肌病（mitochondrial myopathy，myo的意思是肌肉,pathos指疾病），而同时造成明显的肌肉和神经症状的则称为线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy，encephalo的意思是“脑”）。,Kearns-Sayre综合征（KSS）Leigh综合征线粒体DNA缺失综合征（mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS）线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis andstrokelike episodes，MELAS）肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维（myoclonus epilepsy with ragged red fibers，MERRF）线粒体神经消化道脑肌病（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE）神经病、共济失调及色素性视网膜炎（neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa，NARP）Pearson综合征进行性眼外肌麻痹（progressive external ophthalmoplegia，PEO）,KSS：Kearns-Sayre综合征,发病年龄：20周岁之前特征：该病症表现为PEO（PEO一般是该疾病的初期症状）和色素性视网膜炎（即视网膜上有影响视觉的“盐-胡椒”样色素沉着，但通常视力不受太大影响）。该病的其他一般症状包括心脏传导阻滞和共济失调。另一些不典型的症状有智力发育迟缓或有智力衰退迹象，性成熟推迟以及过短身材等。Leigh综合征：亚急性坏死性线粒体脑肌病 （MILS= maternally inherited Leighs）,syndrome，母系遗传Leigh综合征,发病年龄：婴儿期特征：通常该病症导致肌肉无力和/或肝功能衰竭，脑损伤则非常罕见。“懒散状”，喂食困难，发育迟缓也很常见，PEO和惊厥较少见。MELAS：线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作发病年龄：童年期或成年早期特征：MELAS导致大脑周期性卒中发作，由此常使患者发生偏头痛、呕吐及（少见）惊厥，有时造成大脑发生永久性损伤。其他常见症状包括PEO、主动肌群无力、运动不耐受、听力障碍、糖尿病和过短身材。,MERRF：肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维,发病年龄：童年后期至青春期特征：最常见的体征是肌阵挛（肌肉阵发性痉挛）、惊厥、共济失调及肌肉无力。该病也能导致听力障碍和过短身材。,MNGIE：线粒体神经消化道脑肌病,发病年龄：通常20岁之前特征：该并可导致PEO、上睑下垂症、四肢无力以及消化道（消化系统）症状，包括慢性腹泻及腹痛。另一个常见症状是外周神经疾病（周围神经障碍症状，可导致感觉丧失及肌肉无力）。,MARP：神经病、共济失调及色素性视网膜炎,发病年龄：婴儿期至成年特征：MARP可导致神经疾病（见上述）、共济失调以及色素性视网膜炎（视网膜恶性病变，导致视觉丧失）。亦能导致发育迟缓、惊厥和痴呆。,Pearson综合征,发病年龄：婴儿期特征：该疾病导致严重的贫血和胰腺疾病。罹患此病的儿童若未死亡可转发为KSS。,PEO：进行性外周眼肌麻痹,发病年龄：通常为青春期或成年早期特征：如上所述，PEO往往是线粒体病的一种症状，但有时候它也是一种独立的病症。一般情况下，它和运动不耐受相关联。,线粒体疾病分类,线粒体肌病线粒体脑肌病线粒体脑病,线粒体肌病,多在20岁时起病，也有儿童及中年起病，男女均受累。临床特征是骨骼肌极度不能耐受疲劳，轻度活动即感疲乏，常伴肌肉酸痛及压痛，肌萎缩少见。易误诊为多发性肌炎、重症肌无力和进行性肌营养不良等。,线粒体脑肌病,慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）：多在儿童期起病，首发症状为眼睑下垂，缓慢进展为全部眼外肌瘫痪，眼球运动障碍，双侧眼外肌对称受累，复视不常见；部分病人有咽肌和四肢肌无力。KearnsSayre综合征（KSS）：20岁前起病，进展较快，表现CPEO和视网膜色素变性，常伴心脏传导阻滞、小脑性共济失调、CSF蛋白增高、神经性耳聋和智能减退等。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）综合征：40岁前起病，儿童期发病较多。表现突发的卒中样发作，如偏瘫、偏盲和皮质盲、反复癫痫发作、偏头痛和呕吐等，病情逐渐加重。CT和MRI可见枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致，常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化；血和脑脊液乳酸增高。肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维（MERRF）综合征：多在儿童期发病，主要表现肌阵挛性癫痫，小脑共济失调和四肢近端无力等，可伴多发行对称性脂肪瘤。,线粒体脑病,包括Leer遗传性视神经病（LHOW）、亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh病）、Alpers病及Menkes病等。,溶酶体,溶酶体是一种细胞器, 最初由德杜费(deDuve)等于1955 年用分级分离技术从鼠肝细胞分离出来的,这是一种含有多种水解酶,对蛋白质、核酸和多糖等起溶解与消化作用的小体,故名溶酶体,溶酶体与人类疾病有着较密切的关系,如果溶酶体异常,会引发很多疾病,如痛风、矽肺等。,溶酶体与人类疾病,溶酶体膜失常与疾病先天性溶酶体病溶酶体与癌症的关系,溶酶体膜失常与疾病,溶酶体膜是一层单位膜,在正常情况下,它有明显的屏障作用,可防止水解酶进入胞质,以免细胞的结构被破坏而造成细胞的死亡。如果因某种原因使溶酶体膜受损,各种水解酶进入胞质可使细胞分解;如果进入细胞间质,可破坏细胞间质,导致组织自溶,如矽肺、痛风等病就与溶酶体膜遭受破坏有关。矽肺是肺部吸入矽尘后, 矽粉末(SiO2 ) 被组织中的吞噬细胞吞噬,但是溶酶体不能破坏矽粉末,而矽粉末却能使溶酶体膜破坏,释放出其中的水解酶,引起细胞死亡;释放出的矽粉末再被健康的吞噬细胞吞噬可得到同样的结果,肺部细胞死亡,导致肺原纤维沉积,减底肺的弹性,损伤肺的功能。痛风是破坏物质沉积在骨膜腔和结缔组织中的尿酸结晶,该结晶被中性粒细胞吞噬,释放肺原酶,破坏软骨组织而产生炎症。,先天性溶酶体病,先天性溶酶体病是指遗传所致溶酶体某种酶缺乏,造成次级溶酶体内相应底物不能被消化,底物积蓄,代谢障碍,故又称贮积性疾病。目前已知此类疾病有40 种以上,大致可分为糖原贮积病、脂质沉积病、粘多糖沉积病等几大类。,先天性溶酶体病,糖原贮积病Gaucher 病Tay sachs粘多糖沉积病,糖原贮积病,又名Pompe 病,是由于肝和肌细胞中溶酶体内缺乏一种酸性- 葡萄糖苷酶。正常时此酶分解糖原,当缺乏此酶时,溶酶体吞噬的过剩糖原无法降解,大量堆积在次级溶酶体内使其肿胀,最后,溶酶体破裂,其他酶漏出,严重破坏组织细胞,此病属常染色体缺陷性遗传病,患者多为小孩,常在两周岁以前死亡。,Gaucher 病,此病又称脑苷脂沉积病,是巨噬细胞和脑神经细胞的溶酶体缺乏- 葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖脑苷脂沉积在这些细胞溶酶体内,巨噬细胞变成Gaucher 细胞,患者的肝、脾、淋巴结等肿大,中枢神经系统和脑干神经系统发生变性、萎缩。此病多发生于婴儿,病程进展很快,常在1 岁内死亡,如果幼年后才发病,则病程进展慢,最长者可活10 多年。,Tay - sachs,又称GM2 I 型神经节