抗结核病药及其合理应用

内容,结核病概述结核病治疗发展抗结核病药的分类抗结核病代表药物用药原则及治疗方案不良反应及案例分析抗结核病药的最新进展,药检室,1 病因：结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，如肺、肾、脑等。由于对多种药物具耐药性致病菌的出现及AIDS全球流行，结核分枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌引起的感染明显增加。2 结核分枝杆菌有三种繁殖态势：位于空洞损害组织中的快速繁殖菌，干酪样病灶组织中的间断缓慢繁殖菌，巨噬细胞或单核细胞中的缓慢繁殖菌。,一 结核病概述,药检室,3 结合病的危害？-化疗前病人转归,化学疗法前涂片阳性肺结核病人在发病后24年有1/2的病人死亡，近1/4成为慢性传染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。即使病人自愈，复发率也很高，5年复发率365,15年复发率41,20年复发率28。每例传染源平均每年可传染10人左右，每例结核病死亡者可传染30-50人。,药检室,WHO估计全球每年发病人数约800万人（特别是在HIV高发地区，TB的发病率高） 我国约有5.5亿人感染结核菌，现有活动性肺结核病人450万，其中具有传染性的病人150万。患病人数居世界第二，仅次于印度。结核病死亡率呈稳定下降，但仍然很高，目前每年约有12万人死于结核病，传染病死亡中有2/3是由结核病引起的。,药检室,-世界和我国患病情况,药检室,化疗时代前结核病的治疗,19世纪疗养法1882年人工气胸1911年胸廓成形术1933年人工气腹法1937年萎陷疗法1940年肺切除术,20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。3050年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。,二 结核病治疗进展,1944年链霉素1946年对氨基水杨酸、结核胺1950年乙胺丁醇1951年异烟肼1952年吡嗪酰胺1955年环丝氨酸1956年乙硫异烟胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平,抗结核药物的发现,药检室,50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。,但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。,结核病患病率近年有所回升。,不同时期各类疾病致死率,药检室,3 . 24,三 抗结核病药分类,1.根据临床应用情况可分为以下两类：第一线抗结核药 药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉 素、吡嗪酰胺 特点：疗效高，不良反应少，患者较易接受 应用：大多数结核病人用一线药物可以治愈。 第二线抗结核药药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、卡那霉素、紫霉素 、环丝氨酸等 特点：抗菌作用弱或毒性较大 应用：主要用于对第一线抗结核药产生耐药性时的替换治疗。,药检室,2 按成分可分为3类：（1）抗生素：链霉素是主要的抗结核病药。卡那霉素也有良好的抗结核病作用，但毒性大而少用。卷曲霉素是多肽类抗生素，专用于结核病，但毒性较大。利福霉素类中利福平已成为常用的抗结核病药，利福定在国内有较好的评价，它们还可以用于抗一些其他感染。环丝氨酸毒性较大因而已少用。（2）合成药物：有异烟肼及其类似物，乙胺丁醇，对氨基水杨酸，吡嗪酰胺，乙硫异烟胺及其类似物等，氨硫脲有一定疗效，但因毒性较大而少用。,药检室,（3）中草药：一些中草药有抗结核菌作用，如大蒜，百部等，主要作为辅助治疗用。,药检室,国家基本药物,2002年国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合剂）共11种。异烟肼，链霉素，利福平，利福喷汀，乙胺丁醇,吡嗪酰胺，对氨基水杨酸钠，丙硫异烟胺异烟肼利福平吡嗪酰胺复合剂,异烟肼利福平复合剂，异烟肼对氨基水杨酸钠复合剂,结构及名称：,异烟肼（INH，isoniazid) 又称雷米封(rimifon）,为异烟酸的酰肼类化合物，性质稳定，易溶于水。其疗效高，毒性小，口服方便，价廉，是抗结核病的首选药。,四 代表药物,药检室,口服吸收快而完全，12h后血药浓度达高峰。吸收后广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液中药物浓度与血浆中相似，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。药物经较长时间积累，可使病变组织中含量高于抑菌所需的量。异烟肼大部分在肝中代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸等，代谢物及小量原形药最终由肾排泄。 异烟肼乙酰化的速率受患者遗传因素的影响随人种及个体而有所不同，分为快代谢型和慢代谢型，中国人中快代谢型者占50%，而慢代谢型者占26%，白种人中慢代谢型占50%60%。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，尿中游离异烟肼亦较多，血浆半衰期约3h。而快代谢型者血浆半衰期约70min。由于异烟肼相对毒性较低，对快代谢型者给予足量药物达到的治疗效果与慢代谢型者相等。肝功能不全者血浆药物血浆半衰期可延长。,药检室,药动学,临床应用,抗菌机制,异烟肼对结核杆菌具有高度选择性，抗菌力强(MIC为0.0250.05g/ml)，易穿透入细胞内，对快速繁殖菌，间断缓慢繁殖菌，缓慢繁殖菌均有杀菌作用。单用时结核杆菌易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。与其他抗结核病药联用可延缓耐药性产生，并使疗效增强。 其抗菌机制与其抑制分枝菌酸的生物合成有关。分枝菌酸为分枝杆菌细胞壁的重要组成部分，只存在于分枝杆菌中，故异烟肼对结核杆菌具高度选择性，而对其他细菌无作用。,属一线抗结合病药，除作为预防用药单独使用外，对治疗各种类型结核病均与其他第一线药物联合应用。,药检室,作用特点,强效抗菌力强，对三种繁殖期细菌均有杀灭或抑制作用高效对结核菌有高度选择性，其抗菌机制是抑制分枝菌酸合成，只对结核杆菌有效。全效穿透力强，.易渗入细胞内，对细胞内、外.可渗入病灶（干酪化组织及空洞中）.可渗入关节腔，胸水、腹水以及脑脊液中，对结脑、结胸有效无交叉耐药性,药检室,不良反应 发生率与剂量有关，一般治疗量下发生率低。1神经系统毒性 周围神经炎多见于剂量大，维生素战缺乏者及慢乙酰化型患者。表现为四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。发生的原理系由于异烟肼与维生素B6结构相似，能竞争同一酶系或两者相结合从尿排泄增多，导致维生素B6缺乏。预防性地给予维生素B6不仅可以防止此种反应，而且旦以大大减少其他神经系统副作用如兴奋、精神失常、或惊厥等的发生。2过敏反应 如发热、皮疹、狼疮样综合征等。,药检室,3肝毒性 肝细胞坏死可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关，慢代谢型患者发生率更高。随年龄增加，肝损害出现机会增多。用药期间应定期检查肝功能，有肝病者慎用。4其他 异烟肼是肝药酶抑制剂，与其他药合用应引起注意，如可抑制苯妥英钠羟化而导致苯妥英钠毒性作用，尤其在慢代谢型者更常见 。,药检室,注意,预防性地给予维生素B6可以防止神经系统反应，每日用量10-20mg，分1-2次服。1日300mg1次顿服或1周2次，1次0.6-0.8g给药可提高疗效并减少不良反应。用药期间注意检查肝功能。肝功能不良，有精神病，癫痫病史和孕妇慎用。可加强豆素类抗凝血药，某些抗癫痫药，降压药，抗胆碱药，三环抗抑郁药等的作用，合用时须在注意。抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制本品的吸收，不宜同用。,药检室,用法 口服：成人1次0.3g，1次顿服。对急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎，1次0.20.3g,1日3次。 静脉注射或静脉滴注：对较重度浸润结核，肺外活动结核等，1次0.30.6g,加5%葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液2040ml,缓慢推注。或加入输液250500ml中 静脉滴注。,药检室,剂型片剂：每片0.05g;0.1g;0.3g。注射液：每支0.1g（2ml）。,药检室,利福平(RFP) 为利福霉素B的半合成衍生物、是桔红色结晶粉末。和异烟肼一样，都是目前治疗结核病最有效的药物。,药检室,口服吸收迅速而完全，24h血药浓度达峰值，吸收后广泛分布于全身，包括脑脊液，并可渗入细胞内，结核空洞，痰液及胎儿体内。主要经肝代谢为脱乙酰基的利福平，此种代谢物仍保留全部抗菌活性。重复口服利福平可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢。主要从胆汁排泄可形成肝肠循环。30%从尿中排泄，60%65%经粪排泄。自1.55h不等，肝功能不全者咳延长，合并服异烟肼的慢代谢型患者缩短。服药过程中，粪、尿、痰、唾液、汗液等均可染成桔红色，宜事先告诉服药者。对氨基水杨酸可干扰利福平吸收，二者合用时，其服用应间隔812h。,药检室,药动学,抗菌作用 为广谱抗生素。对结核杆菌、麻风杆菌、大多数革兰氏阳性细菌，特别是金葡菌和脑膜炎奈瑟菌均有强大抗菌作用。对某些革兰氏阴性细菌亦有抑菌作用。属杀菌剂，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌均有作用。其抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强。在体外，利福平能增强链霉素及异烟肼的抗结核菌活性。,药检室,利福平通过与敏感细菌的RNA多聚酶-亚单位结合，抑制细菌的RNA合成起始阶段，阻碍mRNA合成。它并不与DNA模板结合，故不抑制RNA链的延长。真核细胞内RNA多聚酶不能与利福平结合，但在很高浓度对其可能抑制哺乳动物线粒体内的RNA多聚酶。单用利福平结核杆菌很易产生耐药性，故需与其它药合用，既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。利福平与其他抗结核病药无交叉耐药性。,作用机制及耐药性,药检室,临床应用,主要与其他抗结核病药合用，治疗各种结核病。亦可用于预防脑膜炎奈瑟菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎。还用于治疗麻风病及用于耐药性金葡菌感染。局部应用于治疗沙眼。,不良反应 不良反应虽多，但其发生率并不高，很少因之中断治疗。较常见的为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状。少数病人可见肝毒性而出现黄疸，在慢性肝病患者、酒精成瘾者、或与肝毒性药物如异烟肼合用易致严重肝损害。过敏反应如皮疹、药热等。感冒样症状常见于间断给药(每周2次以下)或每日剂量超过1.2g时，因此应避免此种给药方式。 利福平为肝药酶诱导剂，可提高其他药物的代谢，如与抗凝血药、避孕药、地高辛、普荼洛尔、酮康唑、维拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮质激素等合用，可使它们的半衰期缩短，药效明显减弱。（案例分析） 孕妇及肝功能不良者慎用。,药检室,注意,1 与异烟肼合用，有协同作用，但肝毒性也加 强，应注意。 2 与乙胺丁醇合用可能会加强视力损害。 3 肝功能不全者慎用。 4 其代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊慌。 5 食物干扰吸收食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收空腹服用。,药检室,用法 肺结核及其他结核病：成人，口服，1次0.450.6g , 1日1次。与早饭前服。疗程半年左右；112岁儿童1次量为10mg/kg,1日2次；新生儿1次5mg/kg，1日2次。 其他感染：1日量0.61，分23次给予，饭前一小时服用。 沙眼及结膜炎：用0.1%滴眼液，1日46次。治疗沙眼的疗程为6周。,药检室,剂型 片剂：每片（粒）0.15g; 0.3g; 0.45g; 0.6g。 口服混悬液：20mg/ml。,药检室,异烟肼与利福平比较,药检室,乙胺丁醇（ethambutol）,系一水溶性、热稳定性的化合物。,药检室,药动学 口服吸收良好，24h血药浓度达高峰，体内分布广泛。血浆半衰期为34h，24h内口服量的3/4以原形在尿中排泄，另有15%以脱氢和脱羧代谢物形式排泄。肾功能不全者可致蓄积中毒，应减少用量。抗菌作用及应用 对人型，牛型等各型结核杆菌具高度抗菌作用，对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具抗菌活性。单用也可产生耐药性，但较缓慢。主要与利福平或异烟肼等合用。由于毒性低，病人容易接受，基本上取代了对氨基水杨酸。最新研究认,为分枝杆菌菌体内的阿拉伯糖基转移酶与细菌细胞壁合成有关。乙胺丁醇是此酶的抑制剂，因而具有杀菌作用。不良反应 一般不良反应很少。最重要的副作用为视神经炎，表现为视力下降，视野缩小，红绿色盲，为剂量依赖性及可逆性改变。及早发现、停药后即可恢复正常。此外，还可发生外周神经炎，降低肾分泌尿酸能力，出现血中尿酸盐浓度升高等。,链霉素（streptomycin）,1944 为治疗TB的第一个药物,药检室,第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，但在体内为抑菌作用。由于穿透力差，不能进入活细胞，故作用较异烟肼，利福平弱。单用可迅速产生耐药性，再加上本身毒性较大，需与其他药物合用，既避免产生耐药性，又提高疗效。虽仍是第一线药，但是一线药中最少应用者。一般联合应用三种药物(其中之一为链霉素)治疗最严重的结核病如播散性结核及结核性脑膜炎。,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,为合成的烟酰胺吡嗪类似物，性质稳定，微溶于水。,药检室,口服迅速吸收，广泛分布于全身，2h后血药浓度达高峰。先水解为吡嗪酸再经肝代谢为5-羟比嗪酸，然后主要经肾排泄，血浆半衰期为6h。在体内轻度酸性条件下具杀菌作用。单用易产生耐药性，作用机制不清。不良反应多，主要为肝损害，肝功能不良者禁用。其他还可见高尿酸血症、关节痛、厌食、恶心、呕吐、排尿困难、不适、发热等。 吡嗪酰胺在多种药物短期(6个月)联合治疗结核病时已成为一种重要药物。,其他抗结核病药,丙硫异烟胺 prothionamide 同乙硫异烟胺一样均为异烟酸衍生物，化学结构与作用机制均与异烟肼类似，但抗菌活性较低。某些对异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸耐药的菌株仍可对本品敏感。口服吸收好，体内分布广，脑脊液中可达有效浓度。不良反应较多，王要有胃肠遁反应，周围神经炎及肝损害，偶见精神障碍。为二线抗结核药，只有在一线药物无效或有禁忌证时，才可与其他药物合并应用。,药检室,对氨基水杨酸 pama aminosalicylic acid(PAS)属叶酸合成抑制剂，对结核分枝杆菌仅具抑菌作用. 其钠盐和钙盐口服吸收快而完全，体内分布广，但不易透入脑脊液及细胞内。对结核杆菌仅具抑菌作用，作用较异烟肼及链霉素弱。单用疗效很小，也会产生耐药菌株，但出现较链霉素慢。联合用药抗菌作用增强，且延缓耐药性产生。不良反应较多，发生率为10%30%，主要为胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹痛及腹泻，病人顺应性差。其次为皮疹、发热、关节痛等过敏反应。也可见白细胞减少、血小板减少症，偶见溶血性贫血。属二线药物，其重要性已大大降低。,利福喷汀 rifapentine和利福定rifandin 均为利福霉素衍生物。它们的抗菌谱同利福平，而抗菌活性分别比利福平强8倍和3倍以上，利福喷汀治疗剂量与利福平相同，但每周用药12次。利福定的治疗剂量仅为利福平的1/21/3。其 分别为30h及5h。与其他抗结核药如异烟肼、乙胺丁醇、链霉素等有协同抗菌作用。不良反应同利福平。,抗结核药作用机制总结,抑制结核菌蛋白合成：链霉素，卡那霉素，卷曲霉素，紫霉素干扰结核菌代谢：异烟肼，对氨水杨酸钠阻碍细胞壁合成：乙硫异烟胺，环丝氨酸，乙胺丁醇阻碍RNA合成：利福平机制尚未完全清楚：氨硫脲，吡嗪酰胺,抗结核病药的用药原则,早期联合足量规律全程,(1)早期主要是渗出反应,组织破坏少,可恢复性大.(2)病灶供血丰富,药物易透入细胞(3)细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃,对药物敏感,(1)抗菌机制不同,互相补充,增强疗效(2)减少药量,减少毒性(3)防止和延迟抗药性发生,结核病为慢性病，需长期治疗。不规则或不适当的治疗如病人的顺应性差，由于过敏或毒性反应中断治疗，或治疗方案不恰当而产生耐药性，原发耐药菌感染等，均可造成治疗失败。,药检室,国际防痨和肺病联合会治疗委员会推荐“标准6个月方案（2HRZ/4HR） ”适用于单纯性肺结核病的初治：强化期2个月，使用异烟肼（H），利福平(R), 吡嗪酰胺（Z）治疗；继续期4个月，使用异烟肼，利福平治疗。,标准6个月方案（2HRZ/4HR）,化疗方案（异烟肼（H，INH）利福平（R，RFP）链霉素（S，SM） 吡嗪酰胺（Z，RZM）乙胺丁醇（E，EMB）对氨水杨酸（P，PAS） ）短期疗法 (69个月)利福平和异烟肼联合（R+H），用于单纯性结核的初治。病情严重应采用三联甚至四联。（H+R+S+E）长程疗法或间歇疗法 传统的治疗方案（S+H+PAS），18-24个月。急性期每日用药，巩固期间歇用药。,一、短程化疗的有效性,英国Fox教授首创短程化疗研究，先后进行了五次短化研究，设计了26套短程化疗方案。研究结果，6个月短程化疗方案疗程结束时痰菌阴转率达到97%以上，停止化疗后随访2年细菌学复发率在3%以下。,药检室,化疗4周减少至0.25,化疗后结核杆菌呈对数减少以至消失，降低了传染性。,化疗2周后减少至5,化疗前每ml细菌数106107,1976年Yeager报告对痰菌阳性病人在化疗前后做结核杆菌培养的定量分析,化疗前后结核杆菌的定量分析,药检室,短程化疗的有效性,中国短化研究，满疗程痰菌阴转率为97%短化开始后第2个月的痰菌阴转率愈高，复发率愈低；2个月痰菌阴转愈低，则复发率愈高SHRZ四药联用方案的2个月痰菌阴转率一般在90%以上；SHR三药联用2个月痰菌阴转率较低，一般在70%80%左右不含R的三药联用如SHT、SHE方案2个月阴转率更低；二药联用的2个月阴转率很低，一般只有40%60%左右,药检室,二、现有规范治疗方案的适用性,“早期、联用、适量、规律、全程” 是化疗成功的重要原则。应当选用高效、敏感、低毒的药物，方案中至少应包含3种杀菌药物，异烟肼和利福平是最重要的基本药物，再加吡嗪酰胺等药联用，针对三种菌群，杀菌灭菌，防止复发，构成标准短化方案。,药检室,现有规范治疗方案的适用性,我国初治涂阳肺结核治疗方案 2 H3R3Z3E3/4H3R3 治愈率在90 %以上，说明标准短化方案的有效性和可行性,药检室,下列情况下标准短化方案的适用性受到限制：,耐药和多耐药病例以及对利福平禁忌的病例；肺外结核；合并矽肺，糖尿病，免疫低下、缺陷；病情严重的病例。,药检室,复治涂阳肺结核化疗方案,2 H3R3Z3E3S3/6H3R3 E3短化方案在实施结核病控制项目的初期，大多数病人没有接受过规范化治疗，这个方案是合理和有效的项目持续长期实施后，对于曾经在项目中接受过规范化治疗而没有治愈或复发，出现耐药的病人，这个方案显然是不合理和缺乏有效性有必要对2 H3R3Z3E3S3/6H3R3 E3短化方案的适用对象予以重新界定，并提出有关的调整方案以适用于其他病人。,药检室,初治涂阴肺结核短化方案,我国初治涂阴肺结核病例采用2H3R3Z3/4H3R3短化方案，也有不合理之处，有关专家已提出予以修改，亦应在适当时机予以调整。,药检室,三、每日用药和间歇用药,东非的研究表明2SHRZ/4HR短化方案的复发率最低，为最佳方案。推荐在具有高度起始耐药地区采用2EHRZ/4HR或2SHRZ/4HR。适时地全面衡量每日用药和间歇用药方案的各种优点和不足，考虑是否有把间歇用药调整为每日用药的必要。,药检室,四、如何选用二线药,我国常用的抗结核二线药为卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、喹诺酮类（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫异烟胺（1321th）、对氨水杨酸钠、对氨水杨酸异烟肼等。,药检室,如何选用二线药,二线药的使用上存在着两方面的问题一是用药指征不明确，经常见到使用二线药时没有掌握好用药的目的，往往对初治病人在使用2 H3R3Z3E3/4H3R3方案时加用喹诺酮类或对氨水杨酸异烟肼或对氨水杨酸钠等另一方面是当前我国大多数基层不具备做结核菌培养和药物敏感性试验的条件，对于可能耐药的结核病人在没有药物敏感试验结果的情况下，无从选择敏感药物进行有针对性的二线药治疗。,药检室,正确管理下二线抗结核药物的MDR-TB治疗方案,药物的层次:,一线抗生素,注射用药物,喹诺酮类药物,二线抗生素,疗效不确切的药物,HRZE,SMKMCMAMK,CPX 环丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加替沙星,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺 /Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素),五、认识和面对药物不良反应,抗结核药物的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、关节损害、神经系统反应、过敏反应、血液系统反应、肾损害等，其中以胃肠道反应所占比例较大，肝损害最为重要，其它不良反应极少见。,药检室,抗结核药物不良反应处理原则,了解各种药物所致的不良反应的可能性，采取相应措施，预防不良反应的发生化疗中必须严密观察各种药物所致的不良反应依据临床情况及时进行客观指标的复查一旦出现异常予与相应处理,药检室,抗结核药物不良反应处理原则, 轻微反应者、可遵医嘱对症治疗并于严密观察下继续用药或暂时停药。 严重反应者、立即停用抗结核药物，视病情轻重积极给予相应处理或抢救、直至不良反应消失。 对任何表现形式的药物过敏反应，及导致各种脏器中毒损害时，停用相应药物并更改治疗方案。,药检室,认识和面对药物不良反应,异烟肼(300mg/d)单药的肝损发生率为0.52 %；利福平单药引起的肝损害发生率与剂量有关，10mg/kg-1.d-1上升至23.5%；常规治疗剂量两药联用(H+R)转氨酶升高发生率从10%，个别报道高达30%。也有不少文献报道H与R联用并不增加肝损害。,药检室,认识和面对药物不良反应,吡嗪酰胺(Z)大剂量时肝损害发生率高达15%；但常规治剂量如35mg/kg-1.d-1，45mg/kg-1一周2次或70mg/kg-1一周一次时，均未见严重肝损害。有报道含H.R.Z短化方案的肝损率仅为0.2%2.8%，并不比不含Z的治疗方案高。,药检室,认识和面对药物不良反应,肝损害除药物因素外，还与病人自身肝脏有无潜在疾患有关。含链霉素方案的神经系统不良反应增加，位听神经和肾损害发生率增加，病人顺从性差，而乙胺丁醇与链霉素疗效相近，初治肺结核治疗方案以乙胺丁醇替代链霉素，除可避免注射痛苦，减少交叉感染外，有效地防止了链霉素的不良反应,药检室,认识和面对药物不良反应,总的来说，抗结核药物的不良反应不多见，一般不影响短化的推广应用，但应引起注意，特别要注意低体重病人进行抗结核治疗时的“适量”原则的掌握，避免由于药物过量而致的药物不良反应。应考虑药物包装也要有利于“适量”原则，除了通用的统一剂量的包装外，在结核病控制项目中可以考虑提供一定数量的可分装药品，以满足“适量”原则的需求。,药检室,认识和面对药物不良反应,此外，为及时发现少数人的药物不良反应，针对其中最为重要的肝损害是否应对结核病控制项目中的肺结核病人进行常规肝功能检查，也应引起有关方面的重视.,药检室,常用抗结核药及其剂量、不良反应总结,（1）异烟肼（H，INH） 完全杀菌剂，主要副作用有肝损害、多神经炎、 CNS障碍。（2）利福平（R，RFP） 完全杀菌剂。主要副作用有肝损害、过敏反应等。（3）链霉素（S，SM） 半杀菌剂。主要副作用有听N损害和前庭功能失调。 （4）吡嗪酰胺（Z，RZM） 杀菌剂。主要副作用有肝损害、胃肠道反应关节痛等。,药检室,（5)乙胺丁醇（E，EMB） 抑菌剂，副作用少，偶有视N炎，影响视力和对颜色的辩别。（6）对氨基水杨酸钠（P，PAS） 抑菌剂，主要副作用是胃肠道不适、过敏反应。,药检室,案例分析,案例一 利福平致癫痫发作 基本情况患者：，男，50岁。有癫痫病史，因肺结核入院治疗。十余年来，一直服用苯妥英钠，癫痫控制良好。现为治疗肺结核，开始服用利福平450mg/d,异烟肼300mg/d，乙胺丁醇750mg/d，一周后出现癫痫发作。会诊后减少利福平用量，300mg/d，癫痫得以控制。,药检室,原因 苯妥英钠口服后在肝药酶的作用下，经过一系列的过程被代谢（约50%的苯基被羟化生成5-对羟基-5苯基乙内酰脲，在与葡萄糖醛酸结合后被代谢），而这些过程可由于与利福平（酶诱导剂）的合用而加快，以致苯妥英钠血药浓度降低，癫痫发作。,药检室,注意应用苯妥英钠控制癫痫稳定的患者，加用利福平时，利福平可加强苯妥英钠在肝脏中的代谢，故二者合用应定期测定苯妥英钠的血药浓度，并密切观察癫痫控制的情况，并相应调整药物的剂量。酶诱导作用是一个复杂的、与药物剂量相关的现象，当诱导物在细胞的核内受体或调节位点上达到一定的浓度后，可使mRNA上调，酶蛋白合成增加。诱导物的剂量和半衰期决定了酶诱导过程，通常需要数日或数周，诱导剂撤药后则需要相应的时间方可恢复。,药检室,小结1 临床有重要意义的产生酶诱导作用的药物： 利福平、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、格鲁米特、 安替比林、 灰黄霉素等。2 当与酶诱导剂合用时，注意增加被诱导底物的剂量， 而当诱导剂撤要后，又要减少被诱导药物（底物）的剂量。,药检室,案例二 昂丹司琼和利福平合用 致昂丹司琼作用减弱基本情况患者：，男，58岁。脑肿瘤手术后放射治疗，为控制放疗导致的呕吐，医生予昂丹司琼8mg/d,p.o.,q.d.。在放疗第二疗程时，因感染医生处方利福平、头孢呋辛，同时处方量昂丹司琼8mg/d,p.o.,q.d.防止呕吐，结果无效，加大剂量到16mg/d,p.o.,q.d.，呕吐控制。,药检室,原因 昂丹司琼主要在肝脏经羟化、去甲基化等氧化后，形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物从尿中排泄。氧化代谢中有CYP1A1 、 CYP1A2 和CYP3A等酶的参与，而利福平可以诱导这些酶，所以，利福平诱导酶的表达后，昂丹司琼的吸收减少，清除率增加，导致血药浓度急剧下降，作用消失。 Villikka 等以健康人为对象研究了利福平（600mg/d,5天）对口服昂丹司琼（8mg/1次）和静脉给药时（ 8mg/1次）的药代动力学的影响。 结果发现，利福平使昂丹司琼的吸收减少30%，消除半衰期平均缩短72%，另一方面，清除率平均增加83%。,药检室,注意使用利福平的患者，当需要合并服用昂丹司琼时，后者的用量要增加，或换用其他止吐药。但其他5-HT3受体拮抗剂格雷司琼、托烷司琼等也有可能被CYP代谢。2 利福平主要与其他抗结核药联合用于结核病初始与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。亦可与其他药物合用与麻风不典型分支杆菌感染的治疗。,药检室,3 服用利福平期间，排泄物 痰 汗液及眼泪呈橘红或红棕色，巩膜黄染，均为药品本身的颜色，并非不良反应。发药死给予充分的交代，减少因此该患者造成的心理负担。小结 一般感染不主张使用利福平，一方面是因为利福平为强的CYP3A4活性的诱导剂，另一方面是利福平单独使用非常容易产生耐药。,药检室,案例三 钙拮抗剂和利福平 合用致血压升高基本情况硝苯地平和利福平联合应用（正常血压 140160/8090mmHg ） 患者： ，72岁，女，患原发性高血压。5年前应用硝苯地平治疗高血压，血压控制良好。为治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/d），异烟肼（300mg/d）,乙胺 丁醇（750mg/d）,血压两周内升高到200/110mmHg。,药检室,尼群地平和利福平联用 患者： ，62岁，男性，患高血压。持续服用降压药20年。因咳嗽，疲劳无力，体重下降入院。入院后，血压上升到190/90mmHg，给予硝苯地平缓释制剂40mg/d，血压下降到170/80。痰培养检出结核杆菌，开始服用利福平（450mg/d），异烟肼（300mg/d）,乙胺 丁醇（750mg/d）,10天后血压升高到185/90mmHg。,药检室,原因 利福平为CYP3A4酶诱导剂，而二氢吡啶类钙拮抗剂通过CYP3A4酶代谢，利福平的酶诱导作用加速二氢吡啶钙拮抗剂的代谢，从而使二氢吡啶类钙拮抗剂的降压效果下降。,药检室,小结 已报道的与利福平合并用药而使疗效减弱的降压药 钙拮抗剂：维拉帕米 硝苯地平 尼索地平 尼群地平 .a1受体阻断剂：布拉唑嗪 B受体阻断剂：美托洛尔 普萘洛尔 ACEI: 依那普利,药检室,某院在2002年2007年诊治肺结核3875例，期间发现抗结核药物不良反应患者465例，占同期收治患者的12%。经过健康教育和调整化疗方案，辅助治疗及停药等对症处理，大部分患者都顺利完成方案，达到预期治疗目的。 1 临床资料 465例中男性343例，女性122例，50岁以上不良反应发生率高达17%，较50岁以下年龄组高。 2 治疗方案初治：2H3R3Z3E3/4H3R3等，复治：2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3等，难治病例采用个体化治疗方案，个体化治疗方案根据既往抗痨史选择上述药物和力克肺疾（氨基水杨酸异烟肼），丁胺卡那等制定。,3 药物不良反应处理对策3.1重视健康教育、首诊医师督导 首诊医师应耐心详细地全面做好化疗前的宣教，使病人能够主动配合治疗，及时反映服药后情况。首诊医师督导可以密切医患关系，从而让首诊医师及时了解掌握病人服药情况、及早发现和处理药物不良反应，防止严重不良反应的发生。 3.2不同类型药物不良反应的处理对策3.2.1 胃肠道反应 轻度胃肠道反应患者169例，改为晚上睡前服药和/或加用助消化药物如吗叮啉等，不需停药观察。较重的胃肠道反应103例，停用抗结核药物，待胃肠道功能恢复正常后，再重新调整化疗方案，可选择对胃肠道反应较小的药物或者可用肌注、静脉注射方式给药。,3.2.2 肝功能损害 在治疗处理上，轻度肝损害只需加用保肝药物治疗，注意近期复查肝功能，不影响化疗效果。 对中度肝损害可以先停用对肝脏损害的部分抗结核药物，同时加用保肝药，定期复查肝功能，待肝功能恢复正常，重新调整化疗方案，选用对肝脏损害小的抗结核药物进行化疗，视病情适当延长12月化疗时间，均达到预期化疗效果。 对重度肝损害，必须立即停用所有抗结核药物、住院观察治疗避免因肝损害导致肝功能衰竭、肝昏迷等。 本组16例重度肝损害患者经停用所有抗结核药物和住院36周治疗，肝功能均恢复正常，出院后均给予调整化疗方案，视病情适当延长化疗时间，除2例患者中断治疗外基本达到预期化疗效果。,3.2.3 过敏反应 本组61例，其中各种皮疹46例、药物性发热15例。25例为轻度皮疹，经加用扑尔敏、维生素C，继续原抗痨方案治疗，皮疹消退；13例为中度皮疹，经停药后使用抗过敏及外用药治疗皮疹消退，之后重新调整抗痨方案，完成治疗；8例重度皮疹，给用大量维生素C、激素、扑尔敏、复方甘草酸铵注射液、抗生素，能量合剂、氨基酸，外用炉甘石洗剂、皮炎平，少量镇静剂等治疗护理。8例患者病情逐渐好转，6例皮疹消退，2例病人持续12月皮疹才消退。药物性发热15例，停用相应药物后体温降到正常。,3.2.4 神经系统反应 本组49例，其中36例由INH引起出现周围感觉神经病变，使感觉异常及明显肌乏力，可口服维生素B6 10mg，qd；位听神经损害5例，其中4例由链霉素引起，1例由丁胺卡那霉素所致，停药后听力逐渐恢复，下降不明显；视神经损害3例，由乙胺丁醇引起，停药后视力逐渐恢复；神经精神症状5例均由INH引起，经加用大剂量的维生素B6、维生素B1、甲钴胺治疗，症状好转。3.2.5 血液系统损害 本组共45例，经用升血小板白细胞药物治疗病情好转，达到预期化疗效果。,3.2.6 本组有38例出现关节疼痛，停用吡嗪酰胺后大部分患者关节疼痛减轻，个别患者关节疼痛持续半年之久，处理：查尿酸，如增高停用吡嗪酰胺，加用别嘌醇、丙磺舒、阿司匹林等治疗（治疗结果？）。3.2.7 肾功能不全13例，轻度肾功能不全加用保肾康、包醛氧淀粉治疗，注意近期（12周）复查肾功能，肾功能均恢复正常，不影响化疗。中重度肾功能不全停用相应药物、调整化疗方案，同时加用保肾康、包醛氧淀粉治疗，13例患者顺利完成疗程，达到预期化疗效果。,3.2.8 乳腺增生5例，4例由INH引起，停药半个月后症状消失。在停药3540日时再服INH，均在79日后出现相同症状，继续使用INH并加服B族维生素治疗，症状逐渐消失。1例由RFP引起，表现为乳房胀痛并可触及结节，停药后疼痛减轻，结节消失。再试服上述症状重现。后改用利福喷丁未见上述症状出现。3.2.9 流感样综合征2例，由RFP引起，予头孢氨噻肟及头孢三嗪抗感染治疗无效，停用全部抗结核药第4日体温正常，症状消失，除RFP外陆续试用其他抗结核药物，均未发生类似反应。3.2.10 类赫氏反应1例，给予消炎痛对症处理继续原方案治疗后好转。,总之，治疗管理结核病人期间务必重视健康宣教、加强督导，早期发现和及时正确处理药物不良反应，利于结核病控制。,抗结核病药的最新进展,（回到第九页。）-“多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病”。 前面所讲“用药原则及治疗方案”解决了治疗不规范的问题，接下来我们探讨一下耐药性结核杆菌的问题。,近年结核病呈上升趋势，尤其耐药结核病及结核菌与艾滋病毒双重感染病例的增多，给结核病的控制增加了难度，耐药菌株使得许多抗结核药物变得无效，而可供选择的高效抗结核新药又较少，因此，研究和开发抗结核新药和新剂型迫在眉睫。 结核分枝杆菌主要寄生于正常细胞内并有一定的耐药性，要杀灭细胞内的结核菌必须在细胞内达到一定的抗结核药物浓度。而抗结核药物的口服制剂常先受到首过效应的影响并在全身循环中经过蛋白结合、代谢、排泄及分解等过程，只有少量药物才能到达靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度就必须增加剂量从而也增大了药物的全身毒副作用。而靶向制剂具有定向释放药物，增加病变部位及细胞内药物浓度、提高药效、降低毒副作用等特点，因此认为抗结核药物靶向制剂有临床应用价值和发展前景。,2种抗结核药物靶向制剂的研究概况,抗结核药物微球的研究 硫酸链霉素为抗结核的重要药物，注射后主要浓集于肝，且对耳、肾等有严重的不良反应，为提高疗效并降低毒副作用，研究了肺靶向链霉素一明胶微球。将药物与明胶制成水溶液，再在含乳化剂的蓖麻油中做成WO型乳状液，用甲醛异丙醇溶液交联固化成球，所得微球平均体积径9.7m，在715 m范围的占96.9，微球总的载药量为55.84，其中表面载药量为40.15，球内载药量为15. 69。体外释药符合Higuchi方程，t1/28.6h。家兔体内分布以肺内微球最多，肺靶向效果明显。含药量为溶液药量23的微球，对小鼠肺结核的治疗作用明显优于溶液。,魏树礼等则研制了链霉素-白蛋白微球，将药物与白蛋白制成水溶液，再在含分散剂的氯仿和甲苯混合溶剂中制成乳状液，用戊二醇饱和的甲苯溶液交联固化成球，所得微球平均直径14.9m，载药量为20.3。体外释药和大鼠体内分布行为与链霉素-明胶微球相似，并发现微球在脏器的分布与其粒子大小有密切关系，平均粒径为 14.9m的微球（用I标记）于肺、肝、肾、脾的放射性分别为259 92，19.0，45.8，11.3cpmmg，而平均直径为10.9m的微球在肺组织的分布则相对下降，其他组织分布则升高。 用明胶海绵栓塞支气管动脉，对大咯血肺结核有较高的止血成功率，而明胶微球较明胶海绵有更好的柱塞效果，在体内能维持更长的时间，目前正在研制载抗结核药物的明胶栓塞微球，使之具有止血与化疗双重效果，为大咯血肺结核患者的治疗提供新的疗法。,抗结核药物脂质作的研究 文献报道用甘油磷脂、胆碱磷脂及胆固醇制备了链霉素（SM）脂质体，前者用不同摩尔比的基质，以两种方法分另制备了大多层脂质体（L