肿瘤分子生物学——1

1,基因与肿瘤,2,第一节 环境因素与肿瘤发生第二节 肿瘤发生的遗传因素第三节 遗传性肿瘤第四节 遗传性癌前病变第五节 染色体异常与肿瘤第六节 染色体不稳定综合征与肿瘤发生 第七节 癌基因和抑癌基因第八节 癌发生的多阶段学说,主要内容,3,肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neoplasm）。85%为癌(carcinoma)2%为肉瘤(sarcoma)5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia),4,癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。 癌起源于单细胞的恶变癌有家族性和散发性。 发生在生殖细胞的突变是可遗传的,肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径,5,癌发生涉及多个基因的变化。 细胞水平癌是体细胞遗传病 基因水平癌是多基因病癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果 癌是多因素病癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化。 癌是多途径机制癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程。 癌是多阶段 早发现、早治疗、早预防,6,第一节 环境因素与肿瘤发生,化学致癌物射线病毒烟草和酒精等,7,一、化学致癌物 是80-90%人类肿瘤形成的病因。 大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响DNA，故对细胞的影响是可逆的。,8,二、辐射 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成DNA损伤而引起细胞的恶性转化。,9,紫外线有三种波长：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。,10,电离辐射包括电磁辐射（X-线和线）和特殊辐射（-粒子、-粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。 与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。,11,三、病毒 现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。 对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分，对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。,12,常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。 EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。,13,14,一.癌家族（Cancer family） 某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为 一个家系几代人多个成员、同一/不同器官 恶性肿瘤 许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体310倍,第二节 肿瘤发生的遗传因素,15,二.同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病一致率高 遗传因素20对同卵双生子发病部位调查: 患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素,16,三.肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如：鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 13.3 : 3 : 0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍。松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。,17,第三节 遗传性肿瘤,少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。,18,一.视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB) 儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤 发生率约1/210001/10000 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。,遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。,19,视网膜母细胞瘤 （RB）,遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 家族史 无 双侧 单侧(约90%） 早发 晚发 2025% 7580%,20,二.肾母细胞瘤（ Wilms瘤，WT),婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 双侧 单侧 早发 晚发 38% 62%,21,Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。,22,Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。,23,三.神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB) 一种儿童常见的恶性胚胎瘤， 起源于神经嵴，发病率约1/10000。 有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 早发 晚发 多发 单发 20% 80% 致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。,24,同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢? 1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(two hits theory),解释这种现象。,25,恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。 遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。 两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。 恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。 因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。,26,在非遗传性病例中， 两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。 因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。,27,正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生,正常人约有1014个细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体的自发突变频率约为1.410-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有28细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。,28,Alfred Knudson 两次打击（two hit）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤正常体细胞两次突变 散发性肿瘤,29,第四节、遗传性癌前病变,一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precancerous lesion)。其遗传方式大部分为常染色体显性。,30,一.家族性结肠息肉综合征（Familial Polyposis Coli, FPC) 常染色体显性遗传 特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性， 数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为 腺癌，40岁前多恶变为癌。 致病基因：APC是一种抑癌基因，位于5q21-q22， 在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步变化，才形成结肠腺癌。,31,32,二.神经纤维瘤（Neurofibromatosis, NF) 常染色体显性遗传患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如有6个以上直径超过1.5cm的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。 致病基因NF位于11q11.2，是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制RAS癌基因的作用。,33,三.基底细胞痣综合征（Basal Cell Nerves Syndrome, BCNS) 是常染色体显性遗传 患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变， 40岁时90%恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。 致病基因BCNS位于9q22.3-q31， 是一种抑癌基因。,34,第五节 染色体异常与肿瘤,数目异常 结构异常 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914,35,每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂， 假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长 ，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体， 当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂 ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。 Theodor Boveri，1911,今天，大量的科学证据表明：抑制细胞生长的染色体 抑癌基因促进细胞生长的染色体 癌基因,36,同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞 但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。 克隆演化（clone evolution) 主导克隆 - 干系(stem line)-众数(modal number) 非主导克隆 - 旁系(side line),一、数目异常多为