太原：乳腺癌化疗的演变历程ESMO进展

乳腺癌化疗的演变历程及ESMO进展,北京大学肿瘤医院 乳腺内科 宋国红,目录,乳腺癌治疗概况 早期乳腺癌辅助化疗的演变历程 晚期乳腺癌化疗的演变历程 ESMO 进展,目录,乳腺癌治疗概况 早期乳腺癌辅助化疗的演变历程 晚期乳腺癌化疗的演变历程 ASCO进展,2015年美国乳腺癌发病率和死亡率,Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2015, 65(1):5-29.,发病率,死亡率,2010年中国乳腺癌发病率和死亡率,发病率,死亡率,Chen W, et al. Chin J Cancer Res 2014; 26(1):48-58.,乳腺癌的治疗手段,乳腺癌的治疗手段,化疗,内分泌,靶向,放疗,手术,目录：乳腺癌化疗的演变历程,乳腺癌治疗概况 早期乳腺癌辅助化疗的演变历程 晚期乳腺癌化疗的演变历程 ASCO进展,辅助化疗对乳腺癌治疗的贡献,Peto, et al. Lancet 2009; Berry, et al. NEJM 2005,70605-0403-020100,70605-0403-020100,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,UK,AdjCTX,AdjHT,Screening,USA,数据来源：WHO英美人群死亡率评估,* 7个5-年组的平均年死亡率,1990年后英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降,预测死亡率的趋势钼钯筛查和辅助治疗的价值,Berry et al. N Engl J Med. 2005;353:1784-1792 (C).,辅助化疗对乳腺癌治疗的贡献,2013 St Gallen共识乳腺癌分子分型治疗,a特殊组织类型：内分泌敏感型（筛状癌、管状癌和粘液性癌）；内分泌不敏感型（大汗腺样癌、髓样癌、腺样囊性癌和未分化癌）,病理分级、年龄、淋巴结阳性依旧是高危的重要因素，理性回归，Luminal A 高危 和 LuminalB进一步强调化疗的重要地位,12,0,0.5,1.0,1.5,Entry Age andNodal Status,40-49 yrs,50-59 yrs,60-69 yrs,70+ yrs,Total,AllocatedPolychemo,AllocatedControl,Events/Women,Log RankO-E,Varianceof O-E,Ratio of Annual Event Rates Polychemo:Control,Polychemo Events,784/2480(31.6%),1843/4880(37.8%),1812/4886(37.1%),158/570(27.7%),4973/13776(36.1%),Heterogeneity between 5 categories: 2 = 25.4; P = .00004,4,954/2391(39.9%),2220/5143(43.2%),2063/4967(41.5%),209/610(34.3%),5909/14019(42.1%),-150.4,-196.8,-125.3,-8.6,-567.3,367.8,770.6,733.4,56.3,2095.2, 40 yrs,376/960(39.2%),463/908(51.0%),-86.2,167.0,40% (SE 6),34% (SE 4),23% (SE 3),16% (SE 3),14% (SE 12),23.7% (SE 1.9)reduction2P .00001,Polychemo Better,Polychemo Worse,Treatment effect 2P 蒽环类 CMF 无化疗,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 2012;379:432-444.,BCIRG005：蒽环+紫杉的序贯 vs. 联合,手术切除、淋巴结阳性的HER2阴性乳腺癌患者（N=3298）,R,分层：中心； 腋窝淋巴结数目（13 vs. 4）；激素受体状态（ER和/或PR阳性vs.阴性）。,主要终点：DFS；次要终点：OS、安全性,J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,17,BCIRG005：序贯与联合相比，DFS和OS获益相似,J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,18,BCIRG005：序贯与联合相比，中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生率更低,7.7,17.4,2.0,2.9,1.3,2.5,P0.0001,P=0.07,P=0.01,发生率(%),J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,剂量密集 vs. 常规化疗: CALGB 9741,(I) Sequential: A q 3 wk P q 3 wk C q 3 wk(II) Sequential: +filgrastinA q 2 wk P q 2 wk C q 2 wk (III) Concurrent:AC q 3 wk P q 3 wk(IV) Concurrent:+ filgrastinAC q 2 wk P q 2 wk,J Clin Oncol 2003, 21:1431-1439,2005例乳腺癌患者，中位随访36月,CALGB 9741: DFS和OS,2w剂量密集和传统3w化疗相比提高了DFS率（p=0.010）和OS率（p=0.013）序贯化疗和联合化疗无明显区别（p分别为0.58，0.48）毒副反应无显著性差异结论：剂量密集化疗疗法优于传统化疗,DFS,OS,对于ER+患者，剂量密集方案疗效待证实,1、The Breast. 2012 Jun;21(3):343-9,个体化的辅助化疗：根据术后复发风险因素,中危,低危,高危,AC4T4 FEC3T3密集化疗AC-P(2W) （同时G-CSF支持）TAC6（同时G-CSF支持）,EC6CEF6TC4,激素受体状态？不化疗？CMF6AC46EC46,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144; 2010 NCCN Guideline,目录：乳腺癌化疗的演变历程,乳腺癌治疗概况 早期乳腺癌辅助化疗的演变历程 晚期乳腺癌化疗的演变历程 ASCO进展,化疗是晚期乳腺癌治疗基石,晚期乳腺癌,ER/PR阴性ER/PR阳性但伴有症状的内脏转移疾病进展迅速,HER2 阳性*,ER/PR阳性无内脏转移或无症状内脏转移疾病进展缓慢,1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. 梁后杰等. 中华乳腺病杂志（电子版） 2007年8月; 1(4). Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer 2006 (V2):23,36.,化疗在晚期乳腺癌治疗中占有非常重要的地位,多线内分泌治疗直至疾病进展,转移性乳腺癌的一线化疗*,解救化疗多线,* 对HER-2过表达的病人使用曲妥珠单抗,化疗方案选择需关注的因素,蒽环类药物的累积剂量,进展速度,紫杉类药物的使用状况,肿瘤负荷,疗效如何,患者依从性长期使用,长期毒副反应,身体状况,1955,1965,1975,1985,1995,2005,2015,Cyclophosphamide1959,Methotrexate1971,Doxorubicin1974,Gemcitabine2004,Capecitabine1998,Lapatinib 2006,Accessed on-line at /cder/cancer/druglistframe.htm,Docetaxel1996,Paclitaxel1994,Trastuzumab2000,Nab paclitaxel2005,Ixabepilone 2007,5-FU1962,Platinums,晚期乳腺癌的化疗发展史,FDA批准晚期乳腺癌一线治疗化疗药物,28,2015 NCCN 指南推荐：晚期乳腺癌化疗,NCCN Guidelines V1.2015,单药化疗,联合化疗,Meta分析，多药联合显著改善患者生存：增加有效率（RR 1.29, 95% CI 1.14 -1.45, p0.0001）延长TTP（ HR 0.78, 95%CI 0.74 - 0.82, p0.00001）OS增加12%（HR 0.88, 95% CI 0.83-0.93, p0.00001 ）,Breast Cancer Res 2010;12(S2):S1,晚期乳腺癌一线化疗：联合 vs. 单药,荟萃分析：单药序贯化疗 VS. 联合化疗,单药序贯化疗与联合化疗PFS相似,联合化疗和单药序贯化疗在OS方面无差异,Cochrane Database Syst Rev. 2013, (12): 008792.,AT vs TA vs AT,TTF,OS,George WS, et al. J Clin Oncol 2003;21:588-592,单药序贯化疗 VS. 联合化疗,ABC指南建议,2017/12/10,优先选择联合化疗有广泛转移有症状，需快速控制病情肿瘤进展迅速患者的耐受性较好,优先考虑单药化疗无重要脏器转移无临床症状转移部位少年龄大,吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨、铂类等,既往,首选,蒽环类,紫杉类,蒽环类,GT： 健择紫杉醇XT：多西他赛联合卡培他滨,蒽环及紫杉类治疗失败,未化疗,复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则,MBC: Still an Unmet Medical Need,No increase in median OS in MBC trials between 2000-2007 R2 = 0.10 P = 0.33Median OS = 20 months,Katz et al. ASCO 2009. Abstract 1002,晚期乳腺癌的治疗不令人满意，需要新突破,2017/12/10,治疗理念的改变新药的研发,优化晚期乳腺癌治疗模式维持治疗、全程管理,全程管理,中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.江泽飞，胡夕春，王永胜. 现代乳腺癌全程管理: 上海; 上海科学技术出版社,2013: 389.,乳腺癌维持化疗的定义,维持化疗通常是指肿瘤患者通过一线化疗达CR、PR、SD（非进展）后的继续药物治疗,维持治疗,一线治疗,维持化疗的不同模式,X, Y，Z，细胞毒药物,药物Z,药物X或Y或X+Y,X+Y,X+Y,连续性维持治疗,转换性 维持治疗,mBC患者化疗时程长短与PFS和OS的关系：荟萃分析,入选多项既往进行的针对mBC的随机试验主要研究终点：mBC患者化疗周期长短对生存期的影响试验设计：对照组：任何化疗方案试验设计1试验组：与对照组相同种类的化疗方案，但治疗持续时间延长（连续性维持）试验设计2试验组：与对照组相同种类和时程的化疗方案，而后序贯不同类型的化疗药物（转换性维持）,更长的化疗周期的患者的PFS和OS显著延长,Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.,较长时间一线化疗治疗MBC的优势,11项一线随机治疗MBC临床试验（n=2,269)并进行meta分析 延长化疗时间可以改善患者OS及PFS(OS: HR 0.92, 95% CI 0.840.99; p=0.046; PFS: HR 0.66, 95% CI 0.610.72; p30)预测了辅助CMF化疗的获益(N=651)3低RS18的患者占51%，10年远期复发风险为6.8%(95% CI 4.0%-9.6%)2中等RS患者辅助化疗获益不确定,1.Sparano J et al. J Clin Oncol 2008;26:721-728.2. Park et al. N Engl J Med 2004;351:2817-2826.3. Paik et al. J Clin Oncol 2006;24:3726-3734.,所有患者,高危患者,1.Sparano J et al. J Clin Oncol 2008;26:721-728.2. Park et al. N Engl J Med 2004;351:2817-2826.3. Paik et al. J Clin Oncol 2006;24:3726-3734.,方法：TAILORx研究设计和RS截点原理入组：2006.4.7-2010.10.6 (N=10273符合入组标准),Sparano JA, Paik S. J Clin Oncol 2008; 26:721-728.,研究结果：患者特征和治疗,低RS组中内分泌治疗：59% AI，34% 他莫昔芬，1% 他莫昔芬序贯AI，3% OFS+其他治疗，3%其他或未知低RS组中有6人接受化疗：其中1人复发,Joseph A, et al. 2015 ECC Abstract LBA5.,研究结果：RS11 K-P曲线和5年事件率,5年内发生88个iDFS事件和30个死亡事件，包括： 18例复发(10例的首次事件为远处复发) 15例二次原发乳腺癌 43例其他二次原发癌症 12例因其他事件死亡,Joseph A, et al. 2015 ECC Abstract LBA5.,iDFS- invasive diseasefree survivalDRFI- distant recurrencefree intervalRFI- recurrence-free intervalOS- overall survival,研究结果：多变量分析,Joseph A, et al. 2015 ECC Abstract LBA5.,协变量的Cox比例风险模型，包括年龄 (50 vs. 51-60 vs. 61-75岁)、肿瘤大小(2.1-5.0cm vs. 2cm)、组织学分级(高 vs. 中 vs. 低)以及手术类型(乳房全切 vs. 肿瘤切除)组织学分级是唯一显示出与所检验终点显著相关的协变量，即RFI(P=0.02), iDFS和DRFI则不然,研究结果汇总及结论 (1),腋窝淋巴结阴性、ER阳性、HER2阴性乳腺癌且RS11的患者单纯内分泌治疗5年时的远处复发风险为1%复发风险不受年龄和肿瘤大小影响无论组织学等级，复发率都很低临床特征不能可靠地区别RS11和RS11-25的患者5年的二次原发癌症发生率超越了肿瘤复发率虽然辅助化疗可以在5年内预防多数早期复发1,2，在此人群中可以优先考虑内分泌治疗,1. EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717.2. EBCTCG Lancet 379 (9814):432-444.,研究结果汇总及结论 (2),该前瞻性临床研究提供了最高等级证据支持在该人群中使用21基因检测确认专家建议的临床指南，使用RS进行风险分层并给予辅助治疗1,2需要进一步的研究来确定是否有更多ER+患者可以优先考虑内分泌治疗TAILORx-淋巴结阴性疾病， RS 11-25RxPONDER, OPTIMA-淋巴结阳性疾病，RS 25MINDACT 检测其他基因表达检测方法,1. Harris et al. J Clin Oncol 2007;25:5287-5312.2. Carlson et al. J Natl Compr Canc Netw. 2006 Mar.4 Suppl 1: S1-26.,评估贝伐珠单抗-紫杉醇与贝伐珠单抗-卡培他滨治疗HER2阴性局部复发/转移性乳腺癌的CECOG TURANDOT前瞻性研究主要终点总生存最终结果,1800,Zielinski C, et al. 2015 ECC Abstract 1800.,HER2阴性患者的靶向治疗: 目前尚无标准治疗 VEGF抑制剂贝伐单抗尚在不断探索中,血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者1,2，是唯一的表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子3,4贝伐单抗直接抑制VEGF可阻断血管生成级联反应1-4贝伐单抗2008年被FDA批准用于HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗,1. Ferrara N. Endocr Rev 2004;25:581611. 2. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol 2005;23:10111027.3. Folkman J. In: DeVita VT, Hellman SMD, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams 57:963969.,三项关键研究的荟萃分析：贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌可改善PFS,一项荟萃分析，对3项（E2100、AVADO和RIBBON-1）贝伐单抗一线治疗HER2阴性早期乳腺癌的关键性随机对照期临床研究进行荟萃分析（Meta Analysis） 加用贝伐单抗PFS获益显著，但未转化成OS获益,Rossari JR, et al. J Oncol 2012; 2012 :417673.,贝伐珠单抗联合化疗一线或二线治疗MBC，一定程度延长了PFS，但OS无获益。同时缺乏已知的有关贝伐珠单抗疗效的预测因子，致使难于给出用药推荐。因此目前贝伐珠单抗仅有选择的用于个别患者。,Total number of votes: 23YES: 74% (17)NO: 9% (2)ABSTAIN: 17% (4),研究设计,分层因素：ER/PgR状态、国家、绝经状态主要终点：OSBEV-CAP较BEV-PAC的非劣效性，定义为CI上限1.33 97.5%重复CI次要终点：RR、PFS、至缓解时间、缓解持续时间、至治疗失败时间、安全性、QOL,Zielinski C, et al. 2015 ECC Abstract 1800.,aITT; bPP两组每12周评估肿瘤和QOL每周期进行安全性评估最终分析时BEV组中位随访54.3个月；BEV-CAP组中位随访55.7个月,PFS,OS (PP人群, N=531),Zielinski C, et al. 2015 ECC Abstract 1800.,结论,最终OS分析显示，在PP人群中达到非劣效性(分层分析)得到ITT人群的分层OS分析结果的支持，但未得到未分层OS结果的支持BEV-PAC的PFS和ORR仍然显著好于BEV-CAP应根据个体治疗优先顺序选择方案如：PFS,ORR,OS,安全性,Zielinski C, et al. 2015 ECC Abstract 1800.,TURANDOT研究解读,这不是一项比较有贝伐珠单抗和无贝伐珠单抗的研究荟萃分析：PFS获益，无OS获益ABC2共识：并非标准，在部分患者中 关键信息：应当根据个体患者选择方案一线治疗卡培他滨与紫杉类同样有效,新辅助化疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼：GeparQuinto(G5)研究HER2阳性队列生存分析(GBG44),1801,Untch M, et al. 2015 ECC Abstract 1801.,研究设计,主要终点：pCR次要终点：无远处疾病生存(DDFS)、无病生存(DFS)、总生存(OS)全组及预设亚组,1. Untch et al. Lancet Oncol 2012. 2. de Azambuja et al. Lancet 2014. 3. Piccart-Gebhart et al. ASCO 2014.E=表柔比星90mg/m2 d1-q21d-4周期；H=曲妥珠单抗8mg/kg LD，随后6mg/kg d1-q21dC=环磷酰胺600mg/m2 d1-q21d-4周期；L=拉帕替尼1000mg/d 24周；T=多西他赛100mg/m2 d1-q21d-4周期拉帕替尼组完成总共18个月的抗HER2治疗；曲妥珠单抗组完成12个月的抗HER2治疗根据治疗指南给予合适患者内分泌治疗与放疗,Untch M, et al. 2015 ECC Abstract 1801.,pCR(根据中心病理学报告评估为乳腺癌和淋巴结存在无浸润性/非浸润性残留),P=16周)CBR24=临床获益率(CR+PR+SD=24周)数据截止日期为2015年7月1日,Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802.,PREDICT AR状态与PFS,Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802.,研究结论,在本项II期研究中恩杂鲁胺治疗有临床活性一种全新的基因表达特征含量测定方法或可找到能从恩杂鲁胺获益更多的TNBC患者人群PREDICT AR阳性患者的中位生存期较阴性患者延长10个月(18 vs. 8个月)PREDICT AR阳性患者在其他所有评估的疗效指标方面均优于阴性患者本II期研究结果支持对恩杂鲁胺治疗TNBC患者进行下一步的研究,Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802.,转移性乳腺癌循环肿瘤细胞的HER2表型与原发肿瘤特征之间的相关性,1805,Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,采用CellSearch系统评估CTC,CellSearch系统 是FDA推荐的CTC检查方法通过抗EpCam抗体(表皮细胞粘附分子抗体)进行免疫磁性富集细胞被标签为抗细胞角蛋白(CK-PE)，DAPI和抗CD45抗体对于HER2表型给予抗HER2抗体标签采用CellTracks分析仪进行成像CTC阳性定义：7.5ml外周血中至少1个CTCHER2阳性定义：至少1个CTC为IHC HER2染色强度强(+),Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,结果：HER2阳性CTC发生率以及与患者/原发肿瘤特征相关性,DETECT研究项目中接受CTC筛查的1123例HER2阴性MBC患者中，711例 (63.3%) 有CTC，总的CTC阳性率为63.3%134例至少1个HER2阳性 CTC 原发肿瘤与CTC（液体活检）的HER2状态不一致率：18.8%,Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,结果：HER2阳性CTC发生率以及与患者/原发肿瘤特征相关性,患者 (%),HER2+ CTC与小叶型肿瘤相关(P0.001),结果：HER2阳性CTC发生率以及与患者/原发肿瘤特征相关性,结论,分析了我们正在进行的筛选1123例患者结果的研究总体上，HER2阴性MBC患者的CTC发生率为63.3%在HER2阴性MBC患者中，原发肿瘤与CTC的HER2状态不一致性为18.8%CTC的HER2表型对个体化治疗策略的指导意义？基于CTC HER2表型的个体化治疗方案的疗效正在DETECT III期研究中接受评估,Janni W, et