帕金森1

帕金森刘倩芸2017.4.12浙江霍德生物工程公司帕金森氏病又称 震颤麻痹 ，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病，与中风及痴呆症并列为 老年人三大疾病 。 英国内科医生帕金森研究了数十名得病老人后 ,最早系统地描述该病 ,故以之命名。主要症状 有手足颤抖、僵硬、动作缓慢、站立不稳，同时伴有面部表情反应非常迟钝，且过分延长等。一般在 50 65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加， 60岁发病率约为 1 ， 70岁发病率达 3 5 。全世界每 500人中就有 1人受此病困扰，我国目前大约有 170多万人患有这种疾病。异常蛋白沉积 (Lewy body )中枢神经退行性病 -帕金森病 Over 50 proteins have been identified in Lewy bodies-Crystallin; -Synuclein Calcium-calmodulin-dependent protein kinase II Calbindin D28K; Chondroitin sulfate; Chromogranin A Clusterin/apolipoproteinCochaperone C terminus of Hsp-70-interacting proteinComplement proteins (C3d, C4d, C7, and C9);Cyclin-dependent kinase 5Cytochrome c; DJ-1; Dorfin; 14-3-3 protein Gelsolin-related amyloid protein Finnish typeHeat-shock proteins 27, 40, 70, 60, 90, and 110P; hosphorylated IkBa; LipidsMAP-2; MAP-5/MAP-1b; Mitochondria Multicatalytic proteinase; MxA protein NEDD8; Neurofilaments; NFkB Omi/HtrA2P35nck5a; p62/sequestosome Pael-R; ROC1; SphingomyelinCu/Zn superoxide dismutase; Mn superoxide dismutaseSynaptic vesicle-specific protein; Synphilin-1; Synaptophysin; TauTorsinA; Tubulin; Tyrosine hydroxylaseUbiquitin; Ubiquitin C-terminal hydroxylase Shults, PNAS 2006; 103:1661帕金森的历史& 我国古代医学的奠基之作 黄帝内经 中早已对震颤麻 的症状有所描述。 & 我国唐代的著名医学家孙思邈在 千金方 中也曾报道了一例震颤麻痹患者。【 分类和病因 】临 床 上 将 帕 金 森 症（ Parkinsonism) 分为四大类：原发性、继发性、症状性和遗传变性性。 帕金森病综合征分类（ 1）n 原发性帕金森病 (Primary)n 继发性帕金森病 (Secondary)n 药物引起（抗精神病药）n 感染（脑炎、梅毒）n 代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）n 结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤）n 中毒性（ CO、二硫化碳、锰、氰化物、 MPTP）n 血管性（动脉硬化） 继发性帕金森病又称帕金森综合征，可由脑炎、锰、 CO中毒、药物及脑动脉硬化引起，药物性帕金森综合征常由 抗精神病药物、止吐药、降血压药及部分钙拮抗剂引起。 帕金森症分类（ 2）n 帕金森叠加综合征 (Parkinsonism-plussyndrome)n 进行性核上性麻痹 (Progressivesupranuclearpalsy,PSP)n 多系统萎缩（ Multiplesystematrophy， MSA）n 纹状体黑质变性（ Striatonigraldegeneration， SND）n Shy-Drager综合征（ SDS）n 橄榄桥脑小脑萎缩（ Olivopontocerebellar atrophy，OPCA）n 皮层基底节变性（ Corticobasaldegeneration,CBD）n 弥散型露易小体病（ DiffuseLewybodydisease,LBD）帕金森症分类（ 3）n 遗传变性病 (Hereditarydegenerativediseases)n 常显小脑性共济失调（如 Machado-Joseph病）n 纹状体红核变性（ Hallervorden-Spatzdisease)n 肝豆状核变性n 亨廷顿病（ Huntingtonsdisease)n 线粒体病 n 家族性帕金森病（ FamilialParkinsonsdisease)n 常显家族性 -Synuclein帕金森病n 常隐家族性 Parkin帕金森病n 其它病因尚不清楚1脑老化 本病主要发生于中年人，且随增龄发病率增高，正常人每 10年有 13%的黑质多巴胺能神经元死亡，当 80%的神经元死亡时就可出现 PD症状。 2遗传 有报道 15%的病人其家族成员至少有一人患有 PD。发病的单卵双生子一致率高于异卵双生子，也有一部分家族性帕金森病呈常染色体显性遗传近来发现细胞色素 P4502D6基因、谷胱甘肽转移酶基因、乙酰转移酶基因等可能是 PD的遗传易感性基因， -突触核蛋白（ -synuclein）及Parkin基因突变可能与少数家族性PD的发病有关，提示遗传具有一定作用。3环境因素 大部分帕金森病患者为散发型，单用基因突变难以解释。一般认为 PD是多因素所致，遗传可使患病的易感性增加，在老化及环境因素的共同作用下而起病帕 金 森 病 的 可 能 原 因McNaught K St P et al. Ann Neurol. 2003;53(suppl 3):S73-S86; Olanow CW, Tatton WG. Annu Rev Neurosci. 1999;22:123-124; Steece-Collier K et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:13972-13974.基因-突触核蛋白ParkinUCH-L1易感基因环境因素l 杀虫剂l 居住于农村l 其他 (?)细胞凋亡病理机制l 蛋白聚集l 线粒体功能障碍l 氧化应激l 炎症l 兴奋性毒性UCH-L1 = ubiquitin hydrolase L1.老化Tolosa E et al, Lancet Neurology 2006帕金森的临床特征吞咽困难发音困难凝视麻痹失用步态不稳跌倒强直运动迟缓震颤痴呆植物神经功能障碍帕金森病临床特征n 运动症状： 运动缓慢、静止性震颤、僵直、姿势平衡障碍n 非运动症状。精神： 抑郁，焦虑，认知，幻觉，淡漠，睡眠紊乱自主神经：便秘，血压偏低，多汗，性功能障碍， 排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍。帕金森病 帕金森综合症 n 同：脑内黑质和黑质纹状体通路变性多巴胺含量减少，乙酰胆碱功能相对亢进 n 异：帕金森综合症可以发生在任何年龄组，不像帕金森病患者通常在中老年起病。n 帕金森综合症除了具有和帕金森病相同的表现以外，常继发于某些神经系统的其他疾病，表现如癫痫、偏瘫等，故又把帕金森综合症称为 “继发性帕金森病 ”n 选择性黑质多巴胺神经元丧失（ 50 70） ;n 纹状体多巴胺含量显著减少（ 80 99 ） ;与临床症状的严重程度成正比 ;n 路易氏（ Lewy）小体：含大量突触核蛋白 ;n 胶质细胞增生 ;n 进行性多巴胺神经元变性和死亡。 帕金森病的病理生化改变帕金森病病理诊断标准： 现时应用的主要标准n 多巴胺能神经元减少 (50%)和黑质中存在胶质细胞n 在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体 (在这些区域的34张病理切片，不重叠 )n 没有能导致其他帕金森征的病理证据帕金森病病理学的新观点瑞典 :ALPHONSEPROBSTNewindightintopathologyandNeurodegerationinParkinsonsdisease传统的观点 :黒质致密带 (SNpc) A9多巴胺能神经元的减少 ,黒质纹状体通路变性n DA神经元起源于中脑黑质 A9和中脑大脑脚被盖部腹侧区 A10n 黑质（ A9） 纹状体通路： 控制运动n 中脑边缘系统（ A10）：投射到杏仁核、隔核、扣带回n 中脑皮层通路（ A10）：投射到皮层颞叶与精神和行为有关多巴胺通路新的观点 :PD是一个多系统的疾病 ,累及许多黒质以外的系统 ,如 :中脑多巴胺神经元 (被盖腹侧 A10区 )、去甲肾上腺能（篮斑， A6区）， 5 HT能（dorsal rephe nucleus） ,胆碱能神经元（ Meynert基底核）以及组织胺和神经肽系统临床特征：运动迟缓肌僵直震颤姿势反射障碍临床特征：抑郁执行功能障碍痴呆、精神症状黑质 纹状体 通路中脑边缘及皮质通路僵直型：投射到背侧壳核的 SNpc腹外侧部的多巴胺能神经元严重变性震颤型： SNpc的多巴胺神经元的总数变性较少，而其中间部的神经元变性相对严重，并在 A-8区的多巴胺神经元受损（该部分在僵直型中通常正常）临床类型与病损部位的关系帕金森病：一种多系统的神经变性疾病荷兰的 Erik ch. wolters许多回顾性研究表明 :PD患者在确诊为 PD之前 35年，就有一些非运动的健康问题，如：便秘 52尿频、尿失禁 22吞咽困难 5直立性头晕 5感觉异常、麻木、疼痛，痉挛 40睡眠障碍 27第 16届国际帕金森病与相关疾病会议 ,2006,东京Heiko Braak的新观点n PD是一种在脑内形成 LEWY体和 LEWY神经突的多系统突触蛋白病（ Synucleinopathy)，始于延髓逐渐依次进展到桥脑、中脑、最后到间脑和皮层，损害边缘系统、内脏运动系统和感觉运动系统。Braak 临床分期（ 2003）n 前运动障碍期： stage1&IIn stage1： (IX,X运动神经背核 )嗅觉；n stageII： (延髓 )睡眠，头痛，运动减少，情感；n stageIII： (桥脑被盖 )体温调节，认知，抑郁，背疼；n 运动障碍期： (致密部 )stageIVn stageIV：四主症； n 运动精神障碍期： stageV&VIn stageV： (新皮层 )运动波动，频发疲劳；n stageVI： (新皮层 )错乱，视幻觉，痴呆，精神症状嗅觉与帕金森病荷兰 Berends报道 :几乎所有帕金森病患者早期均有嗅觉减退的出现 ,而且随着病情的发展 ,嗅觉障碍愈发严重 .因此 ,他认为嗅觉损害在帕金森病的早期诊断中有重要意义 .加拿大 Smithones等比较了 80例 ET与 96例PD患者的嗅觉功能 ,结果显示 :PD组嗅觉障碍远高于对照组 ,而 ET组和对照组相近 .第 16届国际帕金森病与相关疾病会议 ,2006,东京诊断步骤1. 详尽的病史起病，症状的类型，分布，发展速度，诱因（包括用药史），既往的检查，对抗 PD药物的反应。2. 体格检查内科，神经精神。3. 辅助检查实验室检查 目的是鉴别诊断：常规的实验室检查均在正常范围内。脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸和 5羟色胺代谢产物 5羟吲哚醋酸含量降低。应用帕金森病的生物学标志进行诊断，意义有限：嗅觉功能测试 , 基因检查。结构影像学检查MRI检查对 PD无帮助，但可作为鉴别诊断。PET、 SPECT功能显像：突触前黑质纹状体 DA能神经元显像、DA转运蛋白（ DAT）显像、DA能神经元突触后 D2受体显像。早期 PD患者 D2受体上调或正常，而 PSP、 MSA患者的 D2受体下降。 多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少神经保护等 外源性 补充内源性增多外源性 受体激动剂Marek K et al. Science. 2000;289:409-411.健康被试 Hoehn-Yahr 1级 PD患者 功能成像：健康对照 vs帕金森病Courtesy of KL Marek.经颅超声 (TCS)用于 PD的早期和鉴别诊断TCS可以监测到黒质区增高的铁水平和降低的神经黑色素水平。TCS在 90%的 PD患者的黒质区可见到其增强的回声信号 ,在非典型或帕金森综合症中很少见到。TCS回声信号的增强在健康人群出现是黒质纹状体易于损伤的生物信号。TCS是锥体外系疾病的生物标志。回声高信号有助于 PD早期诊断和鉴别诊断。原发性肌张力障碍回声高信号常见于豆状核 ,亨廷顿在尾状核。第 16届国际帕金森病与相关疾病会议， 2006，东京德国 tubingen大学 Berg Daniela教授：Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.LOREM IPSUM DOLOR帕金森病的病因与治疗帕金森氏病的病因现在还不是很清楚。目前公认其病因是大脑 黑质 中的神经细胞发生病理性改变后， 多巴胺 的合成减少，抑制 乙酰胆碱 的功能降低，则乙酰胆碱的兴奋作用相对增强，从而导致人体运动和平衡系统发生障碍。传统治疗方法：通过药物来增加多巴胺通过脑神经损毁手术在脑内装入一个脑起搏器将部分脑神经损毁来控制帕金森病，但脑神经一旦损毁就无法复原了只是能控制而不能彻底治好帕金森病。机器一旦关掉后患者仍出现抖动 效果持续时间短，长期服用有毒副作用左旋多巴 :益处n有效的抗帕金森病药物 (No1)n所有帕金森病患者对之有反应n所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴n降低致残率，保持患者生活自理和工作能力n可以降低死亡率生物利用度低胃肠道吸收不规律血浆半衰期短食用氨基酸转移竞争 左旋多巴缺点左旋多巴：问题左旋多巴：问题n 左旋多巴对某些帕金森病症状无效n 可能的神经毒性 左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性n 并发症是导致残疾的原因之一 运动波动 (剂末现象 ,“开 -关 ”波动 ) 运动障碍 (峰剂量 ,双相的 ,“关 ”期肌张力障碍 ) 精神状态改变 (精神错乱 ,幻觉 ,精神异常 )随时间变化对左旋多巴的反应 平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加 临床症状控制较差 “开 ”期时间与运动并发症相关ELLDOPA新诊断帕金森病患者服用左旋多巴600mg/天治疗 仅 9个月后n 16%的患者出现运动障碍n 30%出现剂末现象左旋多巴治疗持续时间和运动障碍左旋多巴治疗持续时间和运动障碍的发生频率的发生频率治疗原则综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理疏导主要手段补充手段无论药物或手术都只能改善症状，不能阻止病情的发 展，更无法治愈。干细胞移植技术有望根治帕金森病n 过去一直认为，植入的干细胞通过取代受损的细胞而起作用。现在看来，它们做的还不止这些，干细胞实际上是接通了大脑先天的修复机制。 干细胞移植实验情况n 从流产婴儿的脑中分离出干细胞，在实验室中使其大量生长繁殖，然后将培养好的干细胞注入患有严重帕金森病的猴子的大脑里。在治疗前，猴子只能用手挣扎着在别人的帮助下移动，有时甚至根本不能动弹，但在治疗2个月后，猴子不仅可以走动，还可以自己进食。对那些初患帕金森病或病症较轻的猴子，效果会更好。这些移植的干细胞如何发挥作用？n 研究人员发现，只有一小部分干细胞发展为能产生多巴胺的神经元，这尚不足以取代所有因病而失的神经元。但是有一部分干细胞发展成为新型细胞 一种能产生神经营养物质的支持性脑细胞。研究人员观察到，大量产生多巴胺的神经元并不是直接由移植的干细胞发展而来。这说明， 干细胞的植入给神经元的复活和血管生长注入了 “强心剂 ”，同时减少了炎症和神经元的退化，从而帮助大脑自我疗伤 。 南佛罗里达大学医学院的保罗 圣博格指出，此项研究中使用的干细胞与以往不同，它来自生长一周而不是一天的 胚胎 ，也没有加入生长促进基因，因此移植后不会产生肿瘤，这可以消除人们对其安全性的担心。 不容易获得，怎么办？皮肤细胞成功转化干细胞这一技术的一大长处是，它非常简单：用 4个遗传因子重新编排皮肤细胞，生成 诱导多能干细胞 简称 iPS细胞。而且皮肤细胞远比胚胎更容易获得。此次研究所用的皮肤细胞来自帕金森氏症患者，通过上述方法培育出诱导多功能干细胞后，又成功将其培育成为多巴胺神经元