静脉倍他乐克在心律失常中的应用2006上海

倍他乐克应成为快速心律失常治疗的基础用药,北京大学人民医院郭继鸿,临床第一个 受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，治疗心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖,“自200年前发现洋地黄以来，b受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破” 诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺 贝尔奖得主James Black爵士的评价,1.受体阻滞剂治疗心律失常的机制2.受体阻滞剂治疗心律失常的特点3.受体阻滞剂治疗心律失常的适应证4.受体阻滞剂治疗心律失常的给药方法,主要内容,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,多种严重而常见的心血管疾病：急性心肌缺血、心力衰竭、高血压、肥厚型心肌病等均存在着明显或严重的交感神经的激活。b受体阻滞剂则能竞争性的与b受体结合，逆转交感神经的过度激活，而对这些心血管病给予降压、抗心肌缺血等有效的治疗，降低了这些严重疾病的心血管事件、猝死和死亡率。 b受体阻滞剂已成为这些疾病治疗的一线用药、基础用药,前 言,前 言,相比之下b受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用相对滞后，认识与应用远远没有到位 心律失常的特征发病高 多变性复杂性 致死性 是临床常见急重症，是内科医师、心血管医师的难题,典型病例1,王某，男，56岁，心外科搭桥术后第二天，突发房颤伴快速心室率达200-210bpm，血动力学不稳定，血压60/40mmHg 。外科医生先后给西地兰0.4mg两次，胺碘酮推注及静点维持，电转复次，最高能量300ws均无效。为什么？怎么办？,典型病例2,齐某，男，65岁，陈旧下壁梗死，不稳定性心绞痛冠脉造影示“三支病变”，术中反复室颤，电除颤71次，先后应用利多卡因、溴苄胺、普鲁卡因酰胺、心律平，均未控制室颤的发生，每次室颤发生前均出现窦速(120bpm)，继而发生室速，并蜕变为室颤。为什么？怎么办？,典型病例3,患者男，72岁，突发晕厥2次来院急诊 收入CCU，监护过程中4小时（19pm23pm）内因反复室颤被体外自动除颤器（AED）治疗7次，室颤发作间期逐渐缩短（由12小时减至10余分钟）19pm23pm：静推利多卡因200mg无效；静推胺碘酮450mg，继以1.5mg/min维持静点无效为什么？怎么办？,典型病例3,典型病例3,患者女，42岁，突发晕厥急诊入院。心电图有频发室早、多形性室速，后反复室颤伴晕厥，电转复共38次，其中胺碘酮静注无效为什么？怎么办？,典型病例4,为什么室颤反复复发？为什么平素有效的药物此时无效？几乎所有的医生都会认为：患者的基础心脏病太重患者的心律失常太严重的结果,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,1、广泛的离子通道作用（以一当三）2、中枢性抗心律失常作用3、特殊情况下的特殊作用4、提高 室颤阈值，降低猝死5、同时治标又治本,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,抗心律失常药物,1、广泛的离子通道作用,引自 Zipes Jalife et al.Cardiac Electrophysiology:from Cell to Bedside.SAUNDERS；2004.,Gs,腺苷酸环化酶,Out,In,ATP,cAMP,Na,cAMP,-受体,受体阻滞剂对离子通道的广泛作用（以一当三） 受体激动后对离子通道的有害作用 1） 受体和钠通道（Na+）,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,与G蛋白耦联, 受体激动后对离子通道的有害作用 2）受体和钙通道（ Ca2+ ）,Gs,腺苷酸环化酶,Ca2+,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,+,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,与G蛋白耦联, 受体激动后对离子通道的有害作用 3）受体和钾通道（ K ）,Gs,腺苷酸环化酶,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,K+,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,与G蛋白耦联,(+),受体阻滞剂治疗心律失常的机制, 受体激动后对离子通道的有害作用受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A 磷酸化,K+外流,Na+内流,Ca+内流,受体阻滞剂对离子通道的广泛作用（以一当三） AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,Lipid soluble betablocker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,2、中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起 中枢神经系统症 状（嗜睡）,亲脂性受体阻滞剂,迷走神经,交感神经,心率减慢电稳定,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,3、特殊情况时的抗心律失常作用 我们熟知的抗心律失常药物的临床药理作用，都是在稳定状态时确定或测定的结论。在不稳定的状态下：交感激活、缺血、电解质紊乱等，这些常态下的药理作用已被改变或消弱，在这些特殊情况时，使心律平、胺碘酮等药物的作用下降。b受体阻滞剂的抗缺血、抗交感、改善心功能、抗心律失常等作用充分体现，同时也提高了心律平、胺碘酮等药物在此时的抗心律失常作用。,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,引自PJ.Pordrid,PR.Kowey Cardiac Arrhythmia：Mechanism，Dianosis& Management .Lippincott Williams & Wilkins，2001,引自：郭继鸿，刘元生译 心律失常学：机制，诊断和治疗 北京大学医学出版社，2005,在特定的情况下，如缺血导致的静息膜电位升高，可显著影响药物与离子通道的结合及抗心律失常药物的作用,引自：郭继鸿，张萍译，临床心脏电生理学技术和理论 天津科技翻译出版社；2005,引自：郭继鸿，张萍，临床心脏电生理学技术和理论 天津科技翻译出版社；2005,引自：M.E Josephson Clinical Cardiac Electrophysiology. .Lippincott Williams & Wilkins，2001,根据组织的类型、试验条件和药物浓度不同，结果不同,引自：郭继鸿，张萍译，临床心脏电生理学技术和理论 天津科技翻译出版社；2005,4、提高室颤阈值降低猝死室颤阈值升高60%80降低心率：减少猝死、室颤（发生前均有心率增快）心电活动稳定中枢性：阻断交感神经，使交感神经减弱，使迷走神经作用增强 b受体阻滞剂是唯一被证实的可降低猝死的药物，其他药物不能替代,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,5、同时治标又治本,治标,治本,治标,抗心律失常机制,小结1、广泛的离子通道作用2、中枢性抗心律失常作用3、特殊情况下的特殊作用4、提高 室颤阈值，降低猝死5、同时治标又治本,典型病例1,王某，男，56岁，心外科搭桥术后第二天，突发房颤伴快速心室率达200-210bpm，血动力学不稳定，血压60/40mmHg 。外科医生先后给西地兰0.4mg两次，胺碘酮推注及静点维持，电转复次，最高能量300ws均无效。为什么？怎么办？,典型病例1,请内科会诊并应用美托洛尔5mg次，心率降至160bpm后再用5mg，心率降至100bpm后转为窦率，病情稳定本例提示：1、很多医生仍无心律失常伴快速心室率时，应用静注B受体阻滞剂的意识;2、房颤伴快速心室率使美托洛尔静注控制心室率的作用优于西地兰，胺碘酮等。注：美托洛尔静注对房颤伴快速心室率的治疗有效率高达 95%（10%+85%）,典型病例2,齐某，男，65岁，陈旧下壁梗死，不稳定性心绞痛冠脉造影示“三支病变”，术中反复室颤，电除颤71次，先后应用利多卡因、溴苄胺、普鲁卡因酰胺、心律平，均未控制室颤的发生，每次室颤发生前均出现窦速(120bpm)，继而发生室速，并蜕变为室颤。为什么？怎么办？,典型病例2,给以静脉注射b 受体阻滞剂，心率降为7080bpm，室速未再发生，2周后外科搭桥。本例提示1、患者原发病已有交感激活，反复除颤加重交感激活，使胺碘酮等药物的作用消弱及改变。2、 b 受体阻滞剂的应用有特殊意义，起到起死回生的作用。,典型病例3,患者男，72岁，突发晕厥2次来院急诊 收入CCU，监护过程中4小时（19pm23pm）内因反复室颤被体外自动除颤器（AED）治疗7次，室颤发作间期逐渐缩短（由12小时减至10余分钟）19pm23pm：静推利多卡因200mg无效；静推胺碘酮450mg，继以1.5mg/min维持静点无效为什么？怎么办？,典型病例3,处理19pm23pm：期间静推利多卡因200mg无效；静推胺碘酮450mg，继以1.5mg/min维持静点无效23pm： 静推倍他乐克2.5mg至1am：未再发生室颤CAG证实：左主干3支病变，急诊行CABG,静脉倍他乐克（5mg）后约2小时记录，CABG术前12导联心电图，此期间未再发生室颤,典型病例3,典型病例3,提示 严重的冠脉病变患者，可以没有心绞痛症状，单纯以恶性室性心律失常为首发症状AED治疗时，电击会产生极度的交感激活，加重室颤/室速的发生，并且对常规的抗心律失常药物治疗无效受体阻滞剂打破了这种恶性循环链，抑制室颤的发生，为实施进一步的干预治疗（如：CABG）争取宝贵的时间,患者女，42岁，突发晕厥急诊入院。心电图有频发室早、多形性室速，后反复室颤伴晕厥，电转复共38次，其中胺碘酮静注无效为什么？怎么办？,典型病例4,典型病例4,应用倍他乐克后室颤发作终止，后植入ICD,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,广谱抗心律失常药物从窦速房速结束室速宽带抗心律失常作用自律性 折返性 触发性部位依赖性频率依赖性与其他抗心律失常药物广泛联合应用,1、广谱抗心律失常药物,现已清楚，其为触发机制引起，是儿茶酚胺增加了细胞膜对Ca2+通透性，细胞内Ca2+增加，负荷增多，使低幅的振荡电位变为高幅并达到除极阈电位，因此肯定异搏定有效（Na+阻滞剂利多卡因无效）,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,2、宽带抗心律失常作用 自律性 折返性 触发性,引起触发性心律失常除交感激活外，还见于高Ca2+血症、洋地黄中毒、心肌肥厚、低K+血症等。,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,3、部位依赖性 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,对窦房结的作用抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。不仅影响自律性而且影响变时性对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,对房室结的作用明显延长房室结不应期，减慢传导在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,4、频率依赖性 用相同剂量的b受体阻滞剂治疗快速性心律失常时，心率越快作用越强，心率正常时降低心率的作用较弱,CAST试验的亚组分析,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,5、与其他抗心律失常药物广泛联合应用,CAST: 类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡回顾性分析基线时使用-阻滞剂对死亡率的影响2611例入选患者（心肌梗死后/LVEF40%）-阻滞剂组: 718例非-阻滞剂组: 1893例结果: -阻滞剂组30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低阻滞剂能二级预防、并可能有抗致心律失常作用,Kennedy HL,et al. Am J Cardiol 1994;74:674-680,上海瑞金医院施仲伟,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,受体阻滞剂治疗心律失常的特点,广谱抗心律失常药物从窦速房速结速室速宽带抗心律失常作用自律性 折返性 触发性部位依赖性频率依赖性与其他抗心律失常药物广泛联合应用,受体阻滞剂治疗心律失常的适应证,受体阻滞剂治疗适应证,几乎所有的快速性心律失常均为治疗的适应证静脉给药的最强适应证:伴有交感激活或交感风暴的心律失常围手术期心律失常房颤伴快速心室率电复律后反复复发伴交感兴奋心血管疾病的心律失常心肌梗死 高血压心力衰竭 其他降低猝死高危患者的死亡率,受体阻滞剂治疗适应证,1）围手术期心律失常 常见、多变、一般药物有时效果不佳，b受体阻滞剂疗效好。,2）心房颤动伴快速心室率 房颤伴快速心室率可严重损害心功能，激活交感，引发猝死，是临床常见的需要紧急处理的急诊心律失常。,受体阻滞剂治疗适应证,新近提出的房颤室颤猝死疾病链1）发生率：占室颤的182）受累人群：器质性或无器质性心脏病3）发生机制：房颤快速心室率激活交感系统房颤快速心室率恶化心功能房颤时长短周期现象触发室颤,受体阻滞剂治疗适应证,患者男，64岁，心肌梗死急性期，因频繁阵发性房颤诱发恶性室性心律失常，先后电转复18次,例1,房颤 室速室颤,受体阻滞剂治疗适应证,例2,房颤,室颤,女，18岁，无器质性心脏病,受体阻滞剂治疗适应证,及时电转复使病人免于猝死,受体阻滞剂治疗适应证,例4 患者女，26岁 特发性房颤2年，本次Holter记录中猝死,长,短,室颤,受体阻滞剂治疗适应证,心房颤动伴快速心室率的急诊治疗 临床中常首选西地兰、心律平、胺碘酮等药物，但对部分病例效果不佳。以往误认为因患者原发病或心律失常过于严重引起这些药物治疗效果不佳。,受体阻滞剂治疗适应证,3）反复电转复后室颤复发的应用 器质性心脏病伴恶性室性心律失常是临床常见的心脏急症。常发展为室颤需电转复治疗。电转复治疗后室颤复发的几率较高，此时，临床常选用胺碘酮、心律平预防室颤的复发。部分病例效果不佳，可引起严重的临床后果。,受体阻滞剂治疗适应证,受体阻滞剂治疗适应证,受体阻滞剂治疗适应证,4）伴交感兴奋心血管疾病的心律失常心肌梗死 心力衰竭高血压其他,其他伴有交感增高疾病的心律失常 儿茶酚胺增高的心血管疾病伴发的心律失常疗效显著二尖瓣脱垂肥厚型心肌病嗜铬细胞瘤肌桥主动脉夹层动脉瘤LQTS,受体阻滞剂治疗适应证,长QT综合征1951年首次报告：心电图：长QT；临床：晕厥或猝死；伴家族性耳聋，是一种离子通道性疾病基因型（基因病变的类型和部位）决定了表型（临床症候群）外显率不同：即不同程度的表达反复晕厥或无症状男性的儿童期，女性的成人期危险性大,受体阻滞剂治疗适应证,心电图诊断标准男 性：QTc0.45s女性及儿童：QTc0.46s确 定 诊 断 ：QTc0.48s,HERG通道亚单位,受体阻滞剂治疗适应证,12岁男孩反复发作性晕厥，经诊断证实为LQT，植入ICD，此为一次发作的心电图记录,受体阻滞剂治疗适应证,常见LQTS的分型,药物治疗的作用：QT、 QT c下降、 QTd下降,常见LQTS的分型,受体阻滞剂治疗适应证,LQTS13型的心电图特点,I型：宽而高的T波； II型：宽而低的T波；III型：ST段延长,受体阻滞剂治疗适应证,患者女，14岁，长QT综合征，停受体阻滞剂一周后猝死,受体阻滞剂治疗适应证,1 National Vital Statistics Report, Vol 49 (11), Oct. 12, 20012 MMWR. State-specific mortality from sudden cardiac death US 1999.Feb 15, 2002;51:123-126.,5）降低猝死高危患者的死亡率 猝死定义：各种原因引发的急性症状出现1小时内的死亡。 猝死占总死亡的15%20%，严重 威胁着人类的生命安全，是医学面临的最严峻挑战,引起死亡的疾病分布,受体阻滞剂治疗适应证,Albert CM. Circulation. 2003;107:2096-2101.,心性猝死绝大多数为心律失常性猝死,88心律失常,12其他心脏病,心性猝死的原因,83%恶性室性心律失常,17%缓慢性心律失常,心律失常性猝死,受体阻滞剂治疗适应证,MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). LANCET. 1999;353:2001-07.,NYHA II,NYHA III,NYHA IV,猝死率,59%,33%,64%,猝死发生率高的原因与交感系统激活状态相关。心衰及心梗等严重器质性心脏病患者的猝死率令人震惊,受体阻滞剂治疗适应证,病 例,患者 女、 58岁，因三度房室阻滞植入DDD起搏器。植入后第4天起搏器感知功能障碍，病人出现反复室颤，电转复101余次，胺碘酮、利多卡因治疗无效。倍他乐克15mg静脉注射1-4小时有效，4小时后反跳。再给15mg有效，停药6小时后再次反跳。12小时后再给15 mg病人逐渐清醒，呼吸机撤除，情况转安。,受体阻滞剂治疗心律失常的给药方法,受体阻滞剂给药方法,1、慢性：快速性心律失常 口服给药：倍他乐克100200mg/日2、急性：快速性心律失常 静脉给药 A.快速完全阻断交感：心率过快、血液动力学不稳定 剂量 0.2mg/kg B.快速不完全阻断交感：心率较快、血液动力学尚稳定 （或已用过其它药物） 剂量0.2mg/kg（215mg）,药代动力学 起效快，持续时间长起效时间：2 min达峰时间：15 min作用衰减时间：1 小时持续时间：46 小时,静脉倍他乐克的应用方法,给药方法：简单、易行1）负荷剂量5mg5min静推间隔5-20min5mg5min静推间隔5-20min5mg5min静推间隔5-20min紧急情况时5mg3min静推间隔7min5mg5mg 负荷剂量约为0.2mg/kg（与以前应用的心得安剂量一致）,A,B,静脉倍他乐克的应用方法,2）维持量 静注：美托洛尔的半衰期平均4.5小时（28小时）根据心率及临床需要确定是否追加剂量24小时后再次注射5mg原则上不需要静脉维持 口服：静注后短时间内口服,静脉倍他乐克的应用方法,静脉给药的临床指标心率60bpm，（复给 50bpm）血压 100mmHg ，（复给