【毕业学位论文】（Word原稿）Fascin蛋白、MMP-2和MMP-9在侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究

分类号： 密级： 公开 研 究 生 学 位 论 文 论文题目（中文） 白、 侵袭性垂体腺瘤 中的表达及 研究 论文题目（外文） in 究生姓名 谢 民 学 科、专业 外科学 神经外科学 研 究 方 向 鞍区肿瘤 学 位 级 别 硕 士 导师姓名、职称 丁永忠 副 教授 论 文 工 作 起 止 年 月 2012 年 8 月至 2013 年 2 月 论文提交日期 2013 年 3 月 论文答辩日期 2013 年 5 月 学位授予日期 2013 年 6 月 校址：甘肃省兰州市 原 创 性 声 明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经 注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 日 期： 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大学。 本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定，同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的 纸质版 和电子版，允许论文被 查阅和借阅；本人授权兰州大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。 本人离校后发表、使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为兰州大学。 本学位论文研究内容： 可以公开 不 宜 公开，已在学位办公室办理保密申请，解密后适用本授权书。 （请在以上选项内选择其中一项打“ ”） 论文作者签名： 导师签名： 日 期： 日 期： I 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及 研究 中文摘要 目的： 检测肌动蛋白结合蛋白（ 基质金属蛋白酶 侵袭性垂体腺瘤中的表达水平，分析三者与患者性别、 肿瘤大小、肿瘤有无内分泌功能之间的相关性 ，探讨垂体腺瘤 侵袭性生长的 可能发病机理。 方法： 取 患者 术后 肿瘤组织 72例 ,其中男 33例，女 39例。年龄分布于 18均年龄 。侵袭性垂体腺瘤的判断 按照 体腺瘤 详细 分 类 标准 ,分析出 侵袭性组 27例，非侵袭性组 45例。其中无功能腺瘤 25例，有内分泌功能腺瘤 47例；全部肿瘤中 15例直径达 3余 57例肿瘤标本直径在 3将术中切除的新鲜肿瘤组织 迅速装入无菌冻存管， 投入液氮中，另一部分肿瘤组织置入福尔马林液中 。 用免疫组织化学法（ 测在 72例垂体腺瘤中三者表达水平，表达强弱 结果判定参照免疫反应积分 (定量法， 应用统计学软件 析两组间三种蛋白表达的 差异性，及与不同临床特征的 相关性。 结果： 1. 免疫组化结果 细胞核； 瘤细胞质及细胞核。 表达 阳性 皆 则为 棕黄色颗粒。侵袭组 白、 表达水平高于非侵袭性组（ 显 相关性（ ,显 相关性（ ，三者相互之间表达差异性不明显。 3. 垂体腺瘤中 白、 性别无关（ 2值分别为 P与肿瘤有无内分泌功能无关（ 2值分别为 P与肿瘤大小有关（ 2值分别为 三者表达水平与不同性别患者、肿瘤 无内分泌功能亦无明显相关性，与肿瘤大小相关 ，但 由于本实验样本量有限，三者在肿瘤细胞侵袭性生长过程中是否有 协同作用 ，相互作用的 分子机制仍然需进一步阐明， 在垂体腺瘤发生及侵袭过程中，虽然多数情况下存在三者的高表达，但可能伴随其他因素的参与，具体机制及多因素相互间协同机理待进一步研究。 关键词 ： 垂体腺瘤 ， 袭性，免疫组织化学 in he 9 ) in to 2 27 of 5 in In it 3 9 8 an in 7 5 5 7 5 up cm in 7 is or by by 1. in ， in 9 in t=t=t= no , no . 3. no 2 = P of or is no of of to a in to be in in be of to be 目 录 中文摘要 . I . 一章 前言 . 1 究背景 . 1 体腺瘤发病机制 . 1 体腺瘤的分类 . 2 涉及的生物学标记物 . 2 . 2 . 3 第二章 实验方法与实验结果 . 5 料与方法 . 5 究对象 . 5 验条件 及实验原理与步骤 . 5 验结果判定及统计学分析 . 6 验结果 . 7 白， . 7 白， . 10 第三章 讨 论 . 12 . 12 . 13 者在不同临床体征中表达差异性 . 16 第四 章 结 论 . 16 参考文献 . 17 在学期间的研究成果 . 29 致 谢 . 30 兰州大学硕士学 位论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 1 第一章 前言 究背景 垂体腺瘤约占颅内肿瘤的 15% 在 中枢 神经系统 肿瘤 中的发病率很高，仅次于胶质瘤和脑膜 瘤 。部分侵袭性 垂体腺瘤常 可累及海绵窦、鞍底骨板等组织结构 ， 手术很难彻底 切除 1。 35%垂体 腺 瘤术中肉眼可见局部侵袭， 高达80%的垂体腺瘤在在显微镜下可见侵润 ,类似于 2。肿瘤细胞可能向各个方向侵润周围组织，向上甚至可突破鞍膈到达鞍上池，向下可侵袭鞍底骨质甚至突入蝶窦腔，向侧方可破坏海绵窦内侧壁，破坏其正常结构甚至包绕颈内动脉，向后发展可侵袭斜坡到达脑干 3。垂体腺 瘤的 侵袭性行为常降低手术与放疗等传统治疗的有效性，导致肿瘤多次复发 ,其在 诊断和治疗方面都给临床医师带来了巨大 挑战 4。研究发现 白在细胞迁移、细胞粘附及细胞间信息交流等过程中发挥作用，参与肿瘤细胞的侵润 过程 5。 基底膜和细胞外基质的功能 ， 使其整体性遭到破坏 。 通过细胞外基质重建，促进肿瘤新生血管形成，从而导致肿瘤细胞的局部侵润甚至远处转移 6。本研究通过检测垂体腺瘤中 白、 表达水平，探讨其与肿瘤侵袭性生长的相关性。 体腺瘤的发病机制 目前，垂体腺瘤的发生及发展过程仍不十分明确，但大多集中于以下主要理论：垂体细胞内缺陷即基因突变理论；垂体细胞增殖理论即来自外周刺激因素的影响 11。目前研究来 看，大多数学者较为支持前者理论。以前观点解释，细胞对内在正常 刺激发生了过度 反应 ，促使 了肿瘤的发生 。 而 这一论断并不能被大多数学者所认可接受。因此，原癌基因 活化 及抑癌基因的失活仍然是垂体肿瘤形成的至关重 要的前提 条件 13,14。 近年 来随着基因研究的深入，基因突变理论在发病中的作用逐步揭示 ， 如 14,15、 因的失活 16、 7和 18、蛋白激酶 C（ 常激活 13、多发性内分泌性肿瘤型基因（ 变 19、垂体肿瘤转化基因（ 异常等 均 与垂体腺瘤的发生有关 20，近年来有关 垂体腺瘤侵袭性的分子生物学标志研究可进一步阐明垂体腺瘤发病机制，研究显示1、 2、 3、 4、 0、 5、 6等多种分子与垂体腺瘤的产生 和 侵袭 有关。 兰州大学硕士学 位论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 2 体腺瘤的分类 按照肿瘤大体直径小于 于 1-3 过 将其 分 为： 微腺瘤 、大腺瘤 和 巨大腺瘤。正常垂体质稍韧、粉红色；而腺瘤质软、红褐色，部分甚至 呈稀泥状，变性时可呈灰白色。目前多根据内分泌测定和电镜下观测超微结构的改进，结合形态与功能差异将肿瘤分为：泌乳素（ 细胞瘤 ,生长激素型 (，促肾上腺皮质激素腺瘤（ ，）促甲状腺激 素型（ 促性腺激素型（ 多分泌型腺瘤，无内分泌功能型，垂体腺癌，极罕见。 940 年首先提出侵袭性垂体腺瘤，主要指细胞向周围组织 侵袭生长，病理上其侵袭性生长的特点是：单个瘤细胞或大量瘤细胞浸 润 鞍周结构，甚至达 海绵窦，包括颈内动脉和视神经，破坏正常组织结构。 世界卫生组织的分类 按照 对 八千 例手 切除的垂体腺瘤 进行系统 分析 后 总结出 ，垂体腺瘤的分类方法应 考虑以下 方面 ： 临床 症状 ， 血中激素水平 ， 术中所见与 神经影像学 ， 光 镜下 所见 及病理 分型 ， 电镜下 肿瘤 细胞 形态 特 点 27。每一条分类标准在确定诊断 及 分析 瘤 细胞 生物学 行为 方面均有重要价值，但该 判定标准 操作复杂 ， 仍 不适合 在临床 中 广泛 利用 。 目前侵袭性垂体腺瘤的诊断多据影像学检查， 临床 常采用 期标准 28,29，符合下述条件之一可诊断为侵袭 性垂体腺瘤： 或 C、 D、 类法2级以上 ； 术前影像学检查示鞍周结构等存在垂体腺瘤 侵袭破坏；术中 可见硬脑膜或鞍底骨质有肿 瘤侵袭破坏，肿瘤侵犯累及海绵窦甚至进入蝶窦腔；切取的 硬脑膜等 组织中 经病 检肯定有 肿瘤细胞 。 本文 选取 第一种分类法进行判定。 涉及的生物学标记物 概述 ： 由 美国 先在 海胆卵母细胞提取物 中 分离 ， 随后在果蝇和人类 也得到确认，是分 布于 多数脊椎动物叶间组织和神经系统中的一种细胞骨架蛋白， 其 基因调控点 位于染色体730。 1994年，研究者从人 畸胎瘤中克隆 出 细胞骨 架蛋白为其编码产物，特征是进化保守，其化学 分子量为 55 1，其在成人树突细胞和发育期神经细胞中均有表达。 兰州大学硕士学 位论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 3 在人体细胞中，存在 3种高度相关的 白表达，包括 网膜细胞中多见） 和 丸组织中多见） ，其中以 32。其表达 关键调控点在于 动蛋白 )的 结合， 并将其整合为平行排列的 肌动蛋白束 31。 而 结合涉及到 主要的机制就是抑制 白集束活性，即在蛋白激酶 C（ 型前磷酸化一个 39抑制肌动蛋白结合并在磷酸化的 致在细胞质中 33。在肿瘤细胞迁移中， 伪足和细胞膜中不断结合， 迁移与远处转移机制中是必要的。有效的细胞迁移取决于突起上的 合的分子基础仍不是很清楚，但 粘附有关联 34。 功能与临床： 定位于肌动蛋白束的核心， 可使胞膜出现线 状伪足、片状伪足及微棘 。其能 参与细胞突起的构成并使其能够介导细胞粘附，移动和细胞间的相互作用 。 EC(管内皮细胞 )、神经细胞以及成纤维细胞等 多种 细胞， 但 是 在 卵巢 滤泡细胞中 其 基因 的 表达 却被 抑制 35。研究 表明 性肿瘤 如乳腺癌，结肠癌，食道癌，胰腺癌，肺癌，卵巢癌 及胃癌中 存在高表达，并 可能与肿瘤的侵袭性及患者 的 后期恢复 密切相关，而在正常组织中呈现低表达或不表达 ,在多数上皮来源的肿瘤细胞及 临床肿瘤标本中 出现 表达上调 36。 2012年）利用免疫组化实验分析在 50例壶腹部胰腺癌中 表达水平，证实患者的肿瘤恶性程度也可能会相应增高，患者的存活期将缩短 34。由此推测，颅内神经上皮来源的胶质瘤以及颅外转移至 颅内的恶性肿瘤及侵袭性垂体腺瘤也可能上调表达 提示在 侵袭性垂体腺瘤中 ， 动蛋白骨架重建 ，这 在细胞膜突起、细胞运动、细胞黏 附及细胞 间因子 交流等过程中发挥作用。 述 ： 人类对基质金属蛋白酶系统 研究发现有 二十余 种， 根据作用底物以及基本结构的差异性，可分为五类。 一类 编码基因同源蛋白酶家族，可降 解各种细胞外基质 ， 其降 解破坏能力决定了肿瘤细胞的侵袭能力 37。 论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 4 基本结构 由三部分构成， 即氨基酸的信号肽和前肽部分、中间的催化活性区域以及羧基端的类血红素结合区 。 中部 催化活性区有两个 合区和 一个 合区， 其中一个 催化性 位于活化中心且 同时与三个氨基酸相连接，涉及 一个 结构性 位于催化活性区内， 个 175残基的内含子，这一内含子是三个重复的类纤维连接蛋白结合区，研究表明其有助于 数 一些因子激活后才具有降 解 细胞外 基质的活性 38。 主要 功能： 在肿瘤侵袭性生长程序 中，基质金属蛋白 酶发挥着至关作用。 在细胞外基质金属蛋白酶及其抑制剂方面，主要集中于 者为 自然有效 抑制剂。 互间的动态平衡在维持细胞外基质的稳态中具有决定性 作用 37。 肿瘤侵袭与转移的首要步骤就是突破基底膜及细胞外基质，基质金属蛋白酶 一组钙锌依赖性的蛋白酶家族，具有降解基底膜和 ，使其完整性破坏导致肿瘤细胞局部侵润甚至远处转移 3。肿瘤细胞的侵袭能力与其诱导产生的蛋白酶降解细胞外基质以及细胞基膜的能力密切相关。 底物包括明胶、弹性蛋白、型胶原、型胶原和粘结合蛋白等 ,与中枢神经系统肿瘤的发生发展密切相关，能特异性降解脑内硬膜型胶原蛋白。 而 进 坏细胞基底膜，出现 基质 整合 重 建，加剧新生血管的产生 ，促使肿瘤的侵润和转移 39,40。 研究现状： 国内学者最早于 2004 年研究 高表达与肿瘤侵袭性有关，提示可作为肿瘤侵袭性的 一项指标。国外学者 在 1997年研究指出 能作为垂体腺瘤的生物学标记物 41，随后 （ 2000年）实验研究发现在垂体腺瘤细胞中 达明显增高 42, （ 2005年） 研究在侵袭性垂体腺瘤中 43。2013年）使用定量 05 例头颈部恶性肿瘤中 进行了 5年的随访调查，发现表达水平低者存活率高于表达高者，提示其可能与患者自然预后密切相关 44。 兰州大学硕士学 位论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 5 第二章 实验方法与结果 究对象 兰州大学第二医院神经外科 经鼻蝶窦入路或开颅手术 ） 患者肿瘤组织 72例，术前均未行放、 化疗，术后 均 经 病理 检查 证实为垂体腺瘤。其中男 33例，女 39例。年龄分布于 18均年龄 侵袭性垂体腺瘤的判定 按照 期标准 。其中侵袭性 腺瘤 组 27例，非侵袭性组 45例； 全部肿瘤中 15例直径达 3以上，其余 57例标本直径在 3内分泌功能组 47例， 无 内 分泌功能组 25例。将术中切除的新鲜肿瘤 ,迅速装入无菌冻存管 ,投入液氮 中，另一部分肿瘤组织固定于 10%的福尔马林液中。石蜡包埋 处理 ,切片机 制成 4 片。 验条件 及实验原理与步骤 主要试剂 鼠抗人 55 北京中杉金桥生物技术 公司 鼠抗人 北京中杉金桥生物技术 公司 兔抗人 北京中杉金桥生物技术 公司 染色试剂盒 同上 同上 浓缩型 剂盒 同上 抗原修复液 同上 主要设备 石蜡切片机 德国 兰州大学第二医院病理科 切片漂烘温控仪 广州 恒温设备厂 兰州大学第二医院病理科 冰箱 广州 科龙电 器有限公司 甘肃省中医学院病理教研室 抗体离心沉淀器 上海 手术器械制造厂 甘肃省中医学院病理教研室 电热恒温培养箱 上海 跃进仪器厂 同上 电热恒温水槽 北京 科伟永鑫设备厂 同上 光学显微镜 日本 同上 光学照相系统 日本 同上 兰州大学硕士学 位论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 6 免疫组织化学 色法原理： 免疫组织化学又称免疫细胞化学，是指带显色剂（荧光素、酶、同位素或金属离子如 卟啉类 、镁离子 、汞等）标记的特异性抗体在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学的显色反应，对相应抗 原 进行定性、定位和定量测定的一项新技术。将免疫反应的特异性、组织化学的可见性很好 地结合起来，借助显微镜 (如 荧光显微镜、电子显微镜 )的显像和放大作用，在细胞抑或 亚细胞水平检测各种抗原物质 (如酶、多肽、病原体、激素、蛋白质 以及受体等 )。 根 据酶标记的部位可将其分为直接法、间接法、桥联法（多步法）等；间接染色法特异性较强，灵敏度较高，显色背景也较清楚，为目前较理想的染色方法。 标记的抗体可以是用免疫动物制备的多克隆抗体 或特异性单克隆抗体，目前多使用特异性强的 单克隆抗体。 实验 步骤： 1 切片处理，将石蜡封存的垂体腺瘤标本冰敷 15 分钟后，使用防脱载波片以 4 个标本切 3张。 2 烤片，将切片置于 60恒温箱中烤片、贴附 1小时。 3 脱蜡与水化：将烤片后的切片依次放入二甲苯溶液、中各浸泡 10 分钟，完成脱蜡后再依次在无水乙醇、无水乙醇、 95%的乙醇溶液、 95%的乙醇溶液、 85%的乙醇溶液和 85%的乙醇溶液中各浸泡五分钟，而后在蒸馏水中浸泡 5分钟，用 次，每次 3分钟完成水化。 4 抗原修复： 将切片浸泡于抗原修复液中，煮沸 20 分钟，待自然冷却至室温，次，每次 5分钟。 5 在每张切片上滴加一滴试剂 A(过氧化物酶阻断剂 )，在室温下孵育 10 分钟，次，每次为 5分钟。 6 除去 张切片滴加试剂 B（非免疫动物血清），在室温下孵育 10分钟。 7 除去试剂 B，不冲洗，同一标本的 3 张切片分别滴加不同一抗 1 滴（ 鼠抗人抗人 抗人 ， 4湿盒中孵育过夜，次日取出后自然复温 1小时， 次，每次 5分钟。 8 除去 张切片滴加一滴二抗（试剂 C）， 37恒温下孵育 15分钟，取出后 次，每次 5分钟。 9 除去 张切片加一滴试剂 D（链霉素亲生物素蛋白 37恒温下孵育 15 分钟后， 次，每次 5分钟。 10 色，除去 ，配置新鲜 液（ 1馏水配比 剂盒中A、 B、 C 试剂各一滴），每张切片滴加 2 滴 液，显微镜下观察，待细胞着兰州大学硕士学 位论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 7 色明显且背景颜色较淡时，加入 止反应。 11 蒸馏水冲洗 3 分钟，苏木精复染 1 分钟，蒸馏 水冲洗，盐酸酒精分化 5 秒，氨水返蓝 10秒。 12 梯度酒精脱水干燥于 70%， 80%， 90%， 95%， 100%乙醇溶液中各浸泡 5分钟脱水干燥后，二甲苯透明，中性树胶封片。 13 光学显微镜下观察并进行拍照。 具体 可参考染色试剂盒说明书（北京中杉金桥生物公司提供）。 实验均设有阳性对照和阴性 对照 ， 使用 阴性对照 ，所有抗原表达检测均要求在同等 条件下。 验结果判定及统计学分析 结果分类 按照 免疫反应积分 半定量法 45： 如下表 1 所示。将表中 A、 B 项得分相乘， 阴性、阳性的具体判断标准如下表所示 : 表 1： 计分 染色强弱 (A) 阳性细胞比 (B) (A) (B)得分 0 无着色 75% 中度阳性 (+) 5 中度阳性 (+) 6 中度阳性 (+) 6 强阳性 (+) 注：随机观察 5个高倍视野（ 40），每个视野计 数 100个肿瘤细胞，确定各视野中 的 阳性细胞 平均百分比 ，以此作 为该切片的阳性细胞百分比。 统计学软件分析及结果显示 ： 应用 件进 行数据分析， 白、 疫组织化学结果采用 和检验。 三种指标间相关性采用 与不同临床特征特征 是否 有关使 用 检验 ，以 ： 三种指标间相关性采用 相关检验，以 ,白与 明显相关性（ , 兰州大学硕士学 位论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 11 表 4 同临床特征垂体腺瘤患者中的表达相关性 . of in of 临床特征 n + + + - + + + - + + + 男性 33 10 12 7 4 11 10 9 3 7 14 9 3 6 12 14 7 7 11 14 7 10 12 13 4 4 8 10 3 5 6 9 5 6 8 8 3 12 16 11 8 13 15 14 5 11 18 14 4 16 20 13 8 17 19 13 8 16 24 13 4 0 4 8 3 1 2 10 2 1 2 9 3 女性 39 无内分泌功能 25 有内分泌功能 47 与肿瘤有无内分泌功能无关（ 2 P；与肿瘤大小有关（ 2值分别为 但与肿瘤大小相关（ ，说 明在垂体腺瘤发生及侵袭过程中，虽然多数情况下三者呈 高 表达，但可能伴有其他因素的参与，具体分子机制及多因 素间促进机制需深入探索 。 3. 白、 达水平与不同性别患者、肿瘤有无内分泌功能亦无明显相关性 （ P 与肿瘤大小相关 （ P 3）及 免疫反应活性增强为特点 7。据此标准， 发现在接受手术的 121 例中，其中非典型垂体瘤占 15%， 83%均有镜下侵袭 8。侵袭性肿瘤有放射性标志的侵袭及 病理学指标的增殖为特点，这类肿瘤介于典型垂体腺瘤及垂体 腺 癌之间 9。由于手术很难全切，大部分侵袭性垂体腺瘤会复发，通常二次手术旨在减压以改善症状 ，整体预后仍不理想 10。回顾文献，至今有 30例侵袭性垂体腺瘤接受替莫唑胺治疗，患者年龄为 20，平均 51 岁，其中包括 12 例 瘤， 9 例 瘤， 2 例 瘤 ,7 例无功能腺瘤，其中 3%， 7%， 3%，肿瘤 整体有效缓解率 为 60%，详见表 1。 垂体腺癌可定义为转移性垂体腺 瘤，极为罕见，从 1961 年至 2009 年 12月，文献报道 也仅 有 132例，其中泌乳素瘤占 36%， 占 30%， 无功能 型垂体瘤占 23%3。病理学检查无明显特异性，一般 很难 清晰鉴别两者 。有 学者 提兰州大学硕士学 位论文 白、 侵袭性垂体腺瘤中的表达及研究 24 出以下几点 可考虑诊断恶性 ： 脑组织 被 侵犯 显著； 通过脑脊液形成 脑内 种植播散 ；经 血 运 转移 至脑 外 ； 核异型 、 核 分裂像 突出；显著侵犯 或穿透骨质，进入 填塞 蝶窦腔 12。根据病史及肿瘤生长迅速与远处转移的特点，是目前唯一可靠的诊断依据。最常转移的部位 是 中枢神经系统， 其次为 脊髓 ， 其他包括骨、淋巴结、肝和肺转移，平均生 存期不到 4年 28目前可用的治疗 预案 结果 均 不理想。 2006年， 例垂体腺癌 患者 使用替莫唑胺后症状明显改善30，而之前采用了各 种治疗 方案均为 无效 。 目前文献共报道 19 例垂体腺癌病人用替莫唑胺治疗 ， 其中 ， ,， 。用药情况为 2临床疗效上， 69%的 垂体腺癌 患者激素水平 得到降低； 肿瘤 形态上也 发生改变 ， 临床症状得到缓解 (表 1)。 表 1 :疗后 其 疗效对比 by or 20 16 13 3 49 12 9 7 2 30 8 7 3 1 19 of 3 3 2 3 3 %） 67 73 - 33 60 %） 56 66 40 35 61 3 莫唑胺（ 一种口服二代咪 佐 并四 氢 类烷化剂，通过对 前是治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物 19。 生理 即可发挥作用，通过其 基化作用而产生细胞毒性，口服后吸收快速而完全， 可 通过血脑屏 障， 能 作用于肿瘤细胞分裂的各个时期 19。经典治疗剂量为每日 150mg/续服用 5 天， 28 天为一治疗周期 33。 目前也有报道每日剂量 50mg/进展性及复发胶质瘤有效。相比其他化疗药物，对大多数患者而言， 主要的副作用及毒性兰州