阿司匹林在糖尿病患者中的应用

1、阿司匹林在糖尿病患者中的应用阿司匹林在糖尿病患者中的应用南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院张馥敏张馥敏4000万万1800万万型糖尿病型糖尿病糖耐量降低糖耐量降低(血糖介于血糖介于100-126mg)美国第三次国家健康与美国第三次国家健康与营养调查营养调查有有型糖尿病型糖尿病vs无糖尿病无糖尿病 心血管疾病风险心血管疾病风险4倍倍心血管疾病患者心血管疾病患者有糖尿病有糖尿病vs无糖尿病无糖尿病ptca术后再狭窄术后再狭窄住住 院院 患患 者者有糖尿病有糖尿病vs无糖尿病无糖尿病死亡率死亡率3.75%6.1%糖尿病患者过了动脉粥样硬化糖尿病患者过了动脉粥样硬化血栓形成事件急性期血栓

2、形成事件急性期是否就安全了？是否就安全了？动脉粥样硬化血栓形成：动脉粥样硬化血栓形成：全球全球* *范围内头号致死病因范围内头号致死病因aids暴力死亡肺部疾病感染性疾病肿瘤动脉粥样硬化血栓形成+01020305%12%14%19%24%28%死亡率%*缺血性心脏病，脑血管病，炎症性心脏病和高血压心脏病+全球范围定义为who成员国（非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚、西大平洋区）the world health report 2001. geneva; who: 2001.2/32/3的糖尿病患者死于心脑血管疾病的糖尿病患者死于心脑血管疾病糖尿病患者各种死因chd、脑卒中、周围血管疾病其他在糖尿病

3、患者中，大血管并发症包括chd、脑卒中及外周血管病变时糖尿病患者的主要致病、致死病因心血管疾病心血管疾病是是2 2型糖尿病早亡的主要原因型糖尿病早亡的主要原因11111313其他其他4 41010感染感染11110 0瘤瘤1 14 4糖尿病昏迷糖尿病昏迷3 35555?12123 3脑血管疾病脑血管疾病58581515心血管疾病心血管疾病2 2型糖尿病型糖尿病(%)(%)1 1型糖尿病型糖尿病(%)(%)糖尿病患者死亡原因构成比糖尿病患者死亡原因构成比geiss ls et al. in: diabetes in america 2nd ed. 1995; chap 11缺血性缺血性心脏病心脏

4、病 其其 他他心脏病心脏病糖尿病糖尿病癌症癌症中风中风其他其他感感染染死亡构成比死亡构成比(%) 心血管疾病进一步加重心血管疾病进一步加重2 2型糖尿病的经济负担型糖尿病的经济负担19991999年开支年开支( (x1,000 us$)x1,000 us$)无无cvd,cvd,无糖尿病无糖尿病n=13,286n=13,286无无cvd,cvd,糖尿病糖尿病n=11,130n=11,130cvd,cvd,无糖尿病无糖尿病n=2,894n=2,894cvdcvd合并糖尿病合并糖尿病n=5,050n=5,050$2,562$2,562$4,402$4,402$6,396$6,396$10,172$1

5、0,17231.9%31.9%48.1%48.1%20.0%20.0%28.6%28.6%40.3%40.3%31.2%31.2%17.2%17.2%31.8%31.8%51.0%51.0%21.1%21.1%28.0%28.0%50.9%50.9%药房配药药房配药门诊患者门诊患者住院患者住院患者10108 86 64 42 20 0cvd: cardiovascular diseasenichols ga, brown jb. diabetes care 2002;25:4826.copyright 2002 american diabetes association; reprinted

6、with permission from the american diabetes association.增加5-7倍倍1增加3-4倍倍2*猝死定义为被证实在1小时内死亡,并且原因是冠心病(chd)adult treatment panel ii. circulation. 1994; 89: 1333-63.kannel wb. j cardiovasc risk. 1994;1: 333-9.一旦发生心梗一旦发生心梗, ,再发心肌梗死和卒中风险增加再发心肌梗死和卒中风险增加再发心肌梗死的风险（包括死亡*）发生卒中的风险（包括短暂性脑缺 血发作）急性心肌梗塞患者的糖代谢状态急性心肌梗塞患

7、者的糖代谢状态 因急性心肌梗塞而入住因急性心肌梗塞而入住ccu的的181例例瑞典瑞典患者患者 平均年龄平均年龄 63.5岁岁 此前未诊断糖尿病此前未诊断糖尿病 血糖血糖 11.1mmol/l35% 有糖耐量减退（有糖耐量减退（igt）31% 有未被诊断的糖尿病有未被诊断的糖尿病出院后出院后3个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变35% 有糖耐量减退（有糖耐量减退（igt）31% 有未被诊断的糖尿病有未被诊断的糖尿病norhammar a et al. lancet 2002 心、脑血管等大血管病变是老年糖尿病 患者的主要死亡原因糖尿病大血管病变

8、发病机理 糖尿病病人高血糖损伤内皮细胞是糖尿病引起动脉粥样硬化血栓形成的重要原因。由于糖尿病病人血糖水平（无论餐前或餐后）升高，与血液中的蛋白结合形成蛋白糖基化产物，这种产物一旦形成就不能消除，在体内越积越多，激发一系列的氧化应激反应。糖尿病大血管病变发病机理过程 （1）影响血管舒缩的因子不平衡，舒血管的一氧化氮（no）释放减少，缩血管的内皮素分泌增多，导致血管收缩。 （2）激活凝血酶原，导致纤溶作用减弱，内皮细胞抗血栓能力减弱。 （3）增加内皮细胞表面黏附物质表达，使单核细胞在血管壁黏附性增强，血栓容易形成。 （4）转化生长因子表达增多，胶原等血管基质蛋白表达和分泌增多。所有这些过程最终导致

9、动脉粥样硬化血栓形成。心梗患者无法再次承受心梗患者无法再次承受动脉粥样硬化血栓性事件动脉粥样硬化血栓性事件151510105 50 0( (年年) )13.913.90.4首次心梗(n=240)再发心梗或卒中(n=60)中位生存期中位生存期adapted from framingham heart study.13.9发生第一次动脉粥样硬化血栓形成事发生第一次动脉粥样硬化血栓形成事件后件后预期寿命缩短预期寿命缩短8-128-12年年健康者健康者有心血管疾病史有心血管疾病史有急性心梗史有急性心梗史有中风史有中风史peeters et al. eur heart j 2002; 23: 45846

10、6 analysis of data from the framingham heart study6060岁以上男性平均预期寿命岁以上男性平均预期寿命02468101214161820-9.2 年年-7.4 年年-12年年年数年数对于患者一生而言，发生一次心梗或卒中就足够了。对于患者一生而言，发生一次心梗或卒中就足够了。降低动脉粥样硬化血栓形成风险的三大策略降低动脉粥样硬化血栓形成风险的三大策略再通有症状的狭窄血管：冠脉支架/颈动脉支架预防再发动脉粥样硬化血栓形成事件：控制危险因素高血压、高血糖和高胆固醇血症预防动脉粥样硬化血栓斑块破裂：抗血小板治疗0.040.961.60net gain

11、(mm)0.0471.340.88管腔丢失(mm)0.0148.830.6再狭窄程度(%)0.041.582.11最小管腔内径 (mm)0.933.013.04术前参照血管内径(mm)p值igtngt支架植入后支架植入后6 6个月随访血管影像学个月随访血管影像学2hpg与与管腔丢失管腔丢失 (p=0.0018)及再狭窄程度及再狭窄程度 (p=0.01)相关相关阿司匹林在糖尿病患阿司匹林在糖尿病患者中的合理应用者中的合理应用糖尿病可导致炎症和高凝状态糖尿病可导致炎症和高凝状态炎症因素与粥样硬化的形成和发展炎症因素与粥样硬化的形成和发展有关有关阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作阿司匹林的抗血小板聚集同

12、抗炎作用一样出色用一样出色美国糖尿病学会美国糖尿病学会(ada)2004年发布正式建年发布正式建议议:在在1、2型糖尿病患者的一级预防中应用型糖尿病患者的一级预防中应用小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林鼓励在有大血管疾病证据的糖尿病患者鼓励在有大血管疾病证据的糖尿病患者的二级预防中应用阿司匹林的二级预防中应用阿司匹林血栓栓子的形成血栓栓子的形成血小板的粘附和激活血小板的粘附和激活 血小板黏附 血小板黏附到内皮下基质血小板黏附到内皮下基质 (sem) 最重要的两种内皮下基质最重要的两种内皮下基质 胶原胶原 和和 血管假性血友病因子血管假性血友病因子 (vwf) 与血小板表面的特异性受体与血小板表面的特

13、异性受体的相互作用的相互作用 vwf 与与 gpib-ix-v 复合物复合物. 血小板黏附血小板黏附 和和 单层血小板单层血小板的形成的形成血小板激活 激活 gpiib/iiia 受体受体的表达 纤维蛋白原纤维蛋白原与其他黏附因子结合到 gpiib/iiia 受体受体上上 介导已经激活的血小板之间的反应activated platelet血小板聚集 纤维蛋白原纤维蛋白原 与邻近的血小与邻近的血小板上的板上的gp受体结合受体结合 确保多余的血小板黏附到单确保多余的血小板黏附到单层血小板上层血小板上. 形成三维的血小板聚集形成三维的血小板聚集. 导致不可逆的血小板聚集导致不可逆的血小板聚集.血小板

14、产生的炎症调节因子1. libby p, simon di. circulation 2001; 103: 171820. 2. von hundelshausen p et al. circulation 2001; 103: 17727. 3. wever rmf et al. circulation 1998; 97: 10812. 4. hermann a et al. platelets 2001; 12: 7482. 5. robbie l, libby p. ann n y acad sci 2001; 947: 16779.转化生长因子转化生长因子-5 刺激平滑肌细胞生物合成一

15、氧化氮一氧化氮(no)3 作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞cd154 (cd40 配体配体)1,4 调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能rantes2 影响巨噬细胞粘附于内皮细胞血小板第血小板第4因子因子4 介导抵抗力的内皮细胞捕获单核细胞血小板血小板血小板源生长因子血小板源生长因子 (pdgf)1 诱导平滑肌细胞增殖血栓反应蛋白血栓反应蛋白（tsp）1 与细胞表面受体相互作用抗血小板治疗静息状态的血小板静息状态的血小板被激活的血小板被激活的血小板抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 ticlopi

16、dine adp活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 reopro gpiib-iiia受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 jaq1 gpvi（胶原）受体抑制剂（胶原）受体抑制剂 动物实验动物实验 ajvw2, 6b4 “vwf-gpib”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82d6a3 “vwf-胶原胶原” 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验阿司匹林历史简介阿司匹林历史简介 阿司匹林的诞生阿司匹林的诞生 阿司匹林总体介绍阿司匹林总体介绍 抗栓作用机理 阿司匹林药代动力学特点 阿司匹林抗栓作用的适应证 阿司匹林的不良反应 阿司匹林的抵抗问题 阿司匹林预防血管事件的试验结果

17、阿司匹林预防血管事件的试验结果 阿司匹林在国内外冠心病相关指南中的基石地阿司匹林在国内外冠心病相关指南中的基石地位位大约公元前大约公元前400年，年，hippocrates建议，在妇女分建议，在妇女分娩时可用柳树叶汁（富含水娩时可用柳树叶汁（富含水杨苷）来止痛杨苷）来止痛阿司匹林的诞生（阿司匹林的诞生（1）peter c elwood et al. clinical medicine 2001;1:132-37 1897年，德国拜耳实验室的年，德国拜耳实验室的felix hoffman为了解除父亲的严重关节为了解除父亲的严重关节炎和对水杨酸的不耐受，合成了一炎和对水杨酸的不耐受，合成了一种稳定

18、的水杨酸剂型，命名为种稳定的水杨酸剂型，命名为a-spirin即即阿司匹林阿司匹林，并于，并于1899年申年申请了专利，该产品投放市场后获得请了专利，该产品投放市场后获得巨大成功。拜耳开创了现代制药企巨大成功。拜耳开创了现代制药企业的先河。业的先河。阿司匹林的诞生（阿司匹林的诞生（3）peter c elwood et al. clinical medicine 2001;1:132-37 我国医药科学奠基人之一、中国生命科学之我国医药科学奠基人之一、中国生命科学之父父-林可胜也较早地进行了机理研究。林可胜林可胜也较早地进行了机理研究。林可胜实验室设计和进行了第一个有效区分外周和中枢实验室设计

19、和进行了第一个有效区分外周和中枢镇痛的实验，并证明阿司匹林是在外周发挥镇痛镇痛的实验，并证明阿司匹林是在外周发挥镇痛作用的。作用的。 这些实验被英国科学家维恩爵士这些实验被英国科学家维恩爵士(john r (john r vane)vane)称为阿司匹林研究的经典工作，而维恩本称为阿司匹林研究的经典工作，而维恩本人是因为研究阿司匹林镇痛机理而获得人是因为研究阿司匹林镇痛机理而获得19821982年的年的诺贝尔奖诺贝尔奖阿司匹林的新纪元阿司匹林的新纪元阿司匹林作用机理的发现阿司匹林作用机理的发现1982年诺贝尔年诺贝尔医学奖获得者医学奖获得者英国药理学家英国药理学家john r. vane阿司匹

20、林的新纪元阿司匹林的新纪元 1974年，一项随机对年，一项随机对照研究报告照研究报告阿司匹林阿司匹林可以可以预防血管事件预防血管事件,发表于英国发表于英国医学杂志（医学杂志（bmj)。这是第。这是第一份有关阿司匹林在心血一份有关阿司匹林在心血管疾病应用的科学文献；管疾病应用的科学文献； 1983年开始出现文献报年开始出现文献报道道,阿司匹林阿司匹林可降低心血管可降低心血管事件的发生。事件的发生。elwood pc, et al. a randomised ,controlled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention

21、 of mortality from myocardial infarction. bmj 1974;i436-40阿司匹林的新纪元阿司匹林的新纪元 1985 1985年，美国卫生与民年，美国卫生与民众服务部部长玛格丽特众服务部部长玛格丽特. .赫克赫克勒勒, ,手持一瓶阿司匹灵宣布手持一瓶阿司匹灵宣布: :每天服用一片阿司匹灵每天服用一片阿司匹灵, ,有助有助于预防第二次心梗发作。于预防第二次心梗发作。adp = adenosine diphosphate, txa2 = thromboxane a2, cox = cyclooxygenase.schafer ai. am j med. 1

22、996;101:199-209.胶原胶原凝血酶凝血酶txa2adp磷酸二酯酶激活激活cox氯吡格雷氯吡格雷盐酸噻氯匹定盐酸噻氯匹定阿司匹林阿司匹林双嘧达莫双嘧达莫camp作用机制作用机制血小板激活通道血小板激活通道阿司匹林作用机理阿司匹林作用机理阿司匹阿司匹林林阿司匹林阿司匹林在心血管疾病防治中的地位在心血管疾病防治中的地位阿司匹林阿司匹林在心血管疾病防治中的地位在心血管疾病防治中的地位心心梗梗和和冠冠心心病病死死亡亡（2）（按按既既往往有有无无糖糖尿尿病病史史分分类类）aspirin no aspirinbetter better effect 2p0.000010.0 0.5 1.0 1.

23、5 2.0total 671/28636 777/26944 -94.3 354.6(2.3%) (2.9%)99% or 95% limits 糖糖尿尿病病史史有有60/1502 74/1443 -10.2 32.5无无611/27134 703/25501 -84.2 322.1 27%(15)2p=0.0723%(5)2p0.0001antithrombotic trialists collaboration update, 2003,923%(5)分分组组事事件件/患患者者数数统统计计比比数数比比&ci* 危危险险性性下下降降aspirin no aspirin (o-e)va

24、r aspirin:no aspirin) (sd) asa可降低高血压患者可降低高血压患者心血管事件发生率心血管事件发生率（hot研究）研究）0100200300400500突发事件的数量突发事件的数量asa 75mg安慰剂安慰剂主要的心血管性主要的心血管性突发事件突发事件心肌梗塞心肌梗塞血管性死亡血管性死亡总死亡率总死亡率心血管性突发事件心血管性突发事件hansson l, et al., for the hot study group. lancet 1998;351:175563p=0.03p=0.002153655n =18,790 0204060801001201401601802

25、00心血管终点（每心血管终点（每1000病人年）病人年）asano asade gaetano g. lancet 2001;357:8995.心血管性死亡心血管性死亡心血管事件心血管事件p=0.049p=0.014100mgn=4,495阿司匹林降低高危人群心血阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡（管事件和心血管死亡（ppp 研究）研究）阿司匹林降低健康人群心梗的发阿司匹林降低健康人群心梗的发生生（phs研究）研究）心血管终点（每心血管终点（每1000病人年）病人年）阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂p=0.00001p=0.007p0.00001physicians health stud

26、y research group. n engl j med 1989;321:12935.050100150200250总心梗总心梗致死性心梗致死性心梗非致死性心梗非致死性心梗325mg n=22,071163/11,037(1.48)降低总心梗危险达44 %266/11,034(2.41)冠心病风险冠心病风险 安慰剂安慰剂阿司匹林阿司匹林 325mgphysicians health study：阿司匹林降低糖尿病患者发生心梗阿司匹林降低糖尿病患者发生心梗的危险性的危险性（edtrs研究）研究）jama 1992;266:1292司匹林650mg安慰剂15.3%1

27、3.0%15%发生心肌梗死的危险性（）阿司匹林组心梗危险性n=3,711(糖尿病患者)p=0.05edtrs:early treatment diabetic retinopathy study阿司匹林降低糖尿病患者阿司匹林降低糖尿病患者到达一到达一级终点级终点的危险性（的危险性（phs研究）研究）n engl j med.1989;321:129-135246810rr；0.39rr: 0.60阿司匹林 安慰剂阿司匹林 安慰剂到达一级终点的危险性糖尿病组非糖尿病组1.2%2.0%4.0%10.1%对高危人群发生心脑血管事件的绝对效益对高危人群发生心脑血管事件的绝对效益010403020每治疗

28、1000例患者避免的事件数人群：急性mi其他高危因素既往卒中 /tia患者急性卒中p0.0001p=0.0009p0.0001p0.0001p0.0001既往miantithrombotic trialists collaboration. bmj 2002;324:71-86试验试验attu.s. physicians health studyearly treatment diabetic retinopathy studyhypertension optimal treatment tialprimary prevention study糖尿病患糖尿病患者数量者数量51265333711

29、15011031diabetes/3753no diabetes一级或二一级或二级预防级预防212 and 111研究年限研究年限未报道未报道553.83.7,中途停止中途停止终点终点死亡死亡,mi,或卒或卒中中mimimi/严重血管严重血管事件事件血管死亡血管死亡,卒卒中中,mi阿司匹林阿司匹林剂量剂量未报道未报道325mg qod650mg qod75mg/日日100mg/日日attu.s. physicians health studyearly treatment diabetic retinopathy studyhypertension optimal treatment tial

30、primary prevention study阿司匹林阿司匹林15.7%4.0%9.1%2.3/8.9(每每1000例例)dm3.9%/no dm1.6%安慰剂安慰剂16.7%10.1%12.3%3.6/10.5(每每1000例例)dm4.3%/no dm2.7%rr7%比例下降比例下降0.390.720.64/0.85(每每1000例例)0.9/0.59p值值未报道未报道未报道未报道0.0380.002/0.03(每每1000例例)未报道未报道发生事件患者数发生事件患者数美国医师健康研究（美国医师健康研究（phs)的糖尿病亚的糖尿病亚组分析显示在一级预防中，阿司匹林组分析显示在一级预防中，

31、阿司匹林（325mg)与安慰剂相比，使心肌梗死率与安慰剂相比，使心肌梗死率从从15%降低到降低到4%。att糖尿病亚组分析显示，用阿司匹林后糖尿病亚组分析显示，用阿司匹林后心血管事件件显著下降。心血管事件件显著下降。380例例12例例39例例137例例每每10000例例心血管事件心血管事件出血性卒中出血性卒中缺血性卒中缺血性卒中心肌梗死心肌梗死每每10000例例每每10000例例每每10000例例阿司匹林对糖尿病患者阿司匹林对糖尿病患者潜在的抗潜在的抗动脉硬化作用动脉硬化作用阿司匹林对糖代谢的影响阿司匹林对糖代谢的影响(多器官多器官)糖异生糖异生活性氧簇 活性氧簇 研究表明研究表明, ,阿司匹

32、林阿司匹林81-32581-325毫克降低炎性毫克降低炎性标记物水平标记物水平, ,包括包括il-6, il-1b,il-6, il-1b,基质金属蛋基质金属蛋白酶白酶 , ,单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白 -1,-1,巨噬细胞集落巨噬细胞集落刺激因子刺激因子,crp,crp改善粥样硬化血管内皮功能改善粥样硬化血管内皮功能减缓粥样硬化减缓粥样硬化( (通过通过engendering engendering resolvins)resolvins)进展进展阿司匹林的抗糖尿病阿司匹林的抗糖尿病作用作用阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖水平水平cox抑制剂能提高血

33、糖诱导的胰岛素抑制剂能提高血糖诱导的胰岛素释放释放,提高提高2型糖尿病患者的糖耐量型糖尿病患者的糖耐量依赖脂肪酸激活的丝氨酸激酶依赖脂肪酸激活的丝氨酸激酶ikk在在组织炎症中占有重要地位组织炎症中占有重要地位ikk的失活可以抑制骨骼肌中胰岛素的失活可以抑制骨骼肌中胰岛素抵抗的发展抵抗的发展 高剂量阿司匹林可以抑制高剂量阿司匹林可以抑制ikk,可以逆转可以逆转啮齿动物的高糖血症、高胰岛素血症、高啮齿动物的高糖血症、高胰岛素血症、高脂血症脂血症在人类，高剂量阿司匹林（在人类，高剂量阿司匹林（7g)可以使血可以使血糖降低糖降低25%，总胆固醇和，总胆固醇和crp降低降低15%，甘油三脂下降甘油三脂下降50%，胰岛素清除率下降，胰岛素清除率下降30%，体重无明显变化，体重无明显变化治疗治疗2 2型糖尿病：阿司匹林类药型糖尿病：阿司匹林类药物可能有效物可能有效 来源：美国临床内分泌学会第来源：美国临床内分泌学会第13届年会届年会上波士顿糖尿病中心上波士顿糖尿病中心silver报告报告 使用药物：双水杨酯使用药物：双水杨酯3.0g3周周 结果：结果：9例糖尿病病人的空腹血糖减少例糖尿病病人的空腹血糖减少9%（201mg/dl vs183mg/dl），甘油三酯），甘油三酯降低降低12%（150mg/dl vs 133mg/dl），游），游离脂