耐药突变预防浓度与抗菌药物合理应用PPT课件

耐药突变预防浓度理论耐药突变预防浓度理论与抗菌药物的合理应用与抗菌药物的合理应用1耐药突变预防浓度理论的提出耐药突变预防浓度理论的提出1990年年 Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度区域耐药突变菌株的危险浓度区域 1999年年 Dong等等 2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围菌的研究中确认存在这个浓度范围 美国学者美国学者 Zhao等等 4,5首先提出了细菌耐药突变预防浓首先提出了细菌耐药突变预防浓度度 (mutant prevention concentration， MPC)和突和突变选择窗变选择窗 (mutant selection window， MSW)理论理论 1. BAQUERO F.J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y, et a1. Antimicrob Agents Chemother.1999;43： 1756-1758 3.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4)： 561-565 4. ZHAO X.Clin Infect Dis， 2001； 33： S147-156 5. DRLICA K. ASM News，2001;67:27-33.2抗菌药物浓度与菌落量的关系抗菌药物浓度与菌落量的关系MIC MPC药物浓度菌落数 菌落生长不受影响 菌落量减少并维持一定浓度范围 菌落基本完全被杀灭第一临界值 第二临界值第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度 MIC第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度 MPC 3MPC与与 MSW的概念的概念 MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度所需的最低抗生素浓度 在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长或者或者 在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度度 MSW概念：在概念：在 MIC与与 MPC之间的浓度范围之间的浓度范围 (见下图）见下图）6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-4384用药后时间血清或组织药物浓度MSWMPCMICMSW是介于 MIC与 MPC之间的范围MSW Mutation selection window ，耐药选择窗F 药物浓度在该范围内时l抗生素敏感菌株被抑制l不能抑制发生第一步突变的菌株l耐药菌株亚群选择性增殖5药物浓度在药物浓度在 MSW之上越长，越有利于清除之上越长，越有利于清除致病菌致病菌易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖抗生素浓度 MPC耐药菌群选择扩增抗生素浓度在 MSW内6氟喹诺酮类氟喹诺酮类 MPC与与 MSWMPCMICABCABCTime Con.Time CFU图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与 MPC关系药代动力学药时曲线细菌生长曲线药物浓度细菌菌落数7各抗菌药物对细菌耐药的诱导不各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同同 深入的研究发现，细菌耐药的发深入的研究发现，细菌耐药的发生与抗菌药物应用具有必然联系生与抗菌药物应用具有必然联系 但不同类别药物以及同一类别药但不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同的导是不同的 8新氟喹诺酮类药物具有双重功效作用于两个靶位环丙沙星左氧氟沙星诺氟沙星曲氟沙星培氟沙星作用于拓扑异构酶 加替沙星莫西沙星吉米沙星同时作用于拓扑异构酶 和 DNA旋转酶7.Masaya Takei， et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 35443547.8.Garrison MW， et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2003 Dec;47(4):587-93. 9DNA旋转酶和拓扑酶旋转酶和拓扑酶 IV的功能及的功能及基因编码基因编码 形成负性 DNA超螺旋结构ABCEDNA旋转酶 (拓扑酶 II)拓扑酶 IVgryAgryBparCparE打开细菌染色体形成的环状结构10新型氟喹诺酮类药物具有双重新型氟喹诺酮类药物具有双重功效功效对第一步突变菌株仍然有效对第一步突变菌株仍然有效细菌的第一步突变主要发生于细菌的第一步突变主要发生于 parC基因基因主要作用于拓朴异构酶主要作用于拓朴异构酶 IV老一代氟喹喏酮类 对第一步突变菌株失效同时作用于同时作用于拓朴异构酶拓朴异构酶 IV和和 DNA旋转酶旋转酶新一代氟喹喏酮类 对第一步突变菌株仍然有效左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（ parC突变）无效而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效11MPC和和 MSW理论提供了理论提供了一种降低耐药性的方法一种降低耐药性的方法 在标准药敏试验证实为敏感菌株中，发现在标准药敏试验证实为敏感菌株中，发现第一步耐药突变菌株第一步耐药突变菌株 阐明耐药菌株的选择和增殖机制阐明耐药菌株的选择和增殖机制 提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生素应用策略抗生素应用策略12PK/PD理论理论 PK(药动学药动学 )研究的是体内药物浓度持续的时间研究的是体内药物浓度持续的时间 PD(药效学药效学 )研究的是药物浓度与抗菌效应的关系研究的是药物浓度与抗菌效应的关系 PK PD参数：参数： AUC24 MIC， min MIC和和 tMIC 是是 PK参数与参数与 MIC结合得到的量化抗菌药物抗菌活性结合得到的量化抗菌药物抗菌活性 都可以评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力都可以评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力 但仅从浓度上反映抗菌活性，没有包括时间的因但仅从浓度上反映抗菌活性，没有包括时间的因素，也就是说，没有对浓度在突变选择窗内的时素，也就是说，没有对浓度在突变选择窗内的时间加以限定间加以限定 13MPC、 MSW理论与理论与 PK/PD理论存在很大理论存在很大区别区别 PK PD治疗策略治疗策略 以治愈疾病而不是阻止耐药为目标以治愈疾病而不是阻止耐药为目标 以体外测定的抑制敏感细菌的以体外测定的抑制敏感细菌的 MIC作为衡量抗菌药物抗菌作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标活性的指标 认为抗菌药物浓度低于认为抗菌药物浓度低于 MIC时，耐药突变菌株易被诱导产时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药发生生，从而导致细菌耐药发生 MSW是一种新的是一种新的 PK PD模式模式 将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合 认为抗菌药物浓度高于认为抗菌药物浓度高于 MIC低于低于 MPC时，才导致耐药突变时，才导致耐药突变菌株选择性富集菌株选择性富集9.Compion JJ, et al. Antimicrobial Agents 48: 4733-4744.14MPC、 MSW理论的临床应用理论的临床应用如何避免细菌耐药如何避免细菌耐药 细菌之所以出现耐药细菌之所以出现耐药 是因为抗菌药物存在是因为抗菌药物存在 MIC和和 MPC之间的之间的 MSW 如果要如果要 避免细菌耐药避免细菌耐药 就必须是就必须是 MSW关闭，关闭， MSW愈小，抗菌药物处在该愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小 15关闭关闭 MSW的三条途径的三条途径 提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在 MPC之之上上 尽量选择尽量选择 MSW窄的抗菌药物窄的抗菌药物 通过联合用药关闭通过联合用药关闭 MSW16提高给药剂量难以推广应用提高给药剂量难以推广应用提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在在 MPC之上之上 这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现的出现 但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量法保证无限制的提高用药剂量 因此该方法实际难以在临床加以推广应用因此该方法实际难以在临床加以推广应用17尽量选择尽量选择 MSW窄的抗菌药物窄的抗菌药物 (一）一） 氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物 MPC和和MSW差别明显差别明显10.Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents 17(suppl 1): 3-12 2. DONG Y， zHA0 X， D0MAGALA J， et a1 Effect of fluoroquinolone concentration on selection of resistant mutants of mycobacterium bovis BCG and staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother.1999;43： 1756-1758 3.ZHA0 X， DRLICA K Restricting the selection of antibiotic-resistant mutant bacteria： measurement and potential use of the mutant selection window. infect Dis. 2OO2;185(4)： 561-565 4. ZHAO X.Restricting the selection of antibiotic resistant mutant： a general strategy drived from fluoroqtfinolones studies. Clin Infect Dis， 2001； 33： S147-156 5. DRLICA K A strategy for fighting antibiotic resistance. ASM News，2001;67:27-33 6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 7.Masaya Takei， et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 35443547. 8.Garrison MW， et al. Diagn Microb