生物信息学与药物设计

生物信息学与药物设计生物信息学 |Bioinformatics（一）生物信息学与药物设计新药研究和开发是一项耗资巨大的工程。过去，每一种新药从研发到投入市场平均需要 10 15年，耗费数十亿美元。生物 信息学 与生物医学领域的一个重要应用是药物设计和新药研发。生物信息技术为药物研究设计提供了崭新的研究思路和手段，已经在新药设计的各个环节，如初始阶段、筛选及药物设计，以及新药开发阶段发挥着越来越重要的作用。利用强大的计算工具，新药开发平均费用降为 8亿美元，时间则缩短了 2 3年。一、概述生物信息学 |Bioinformatics漫长 的新药研发历程 (10-15 years)制药业属 “ 三高 ” 产业 ( 高投资、高风险、高利润 )！生物信息学 |Bioinformatics一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药 孟鲁司特简介（英文名： Montelukast ）生物信息学 |Bioinformatics孟鲁司特化学分子结构 分子式 : C35H36ClNO3S 分子量 :608.18 功能： 为选择性白三烯 D4受体拮抗剂 ， 有阻断过敏介质的作用 。生物信息学 |Bioinformatics（二）生物 信息学与 新药研发的 关系生物信息学 |BioinformaticsImpact of Structural Genomics on Drug DiscoveryDry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949.生物信息学 |Bioinformatics（三）生物信息学在药物研发中的应用传统药物研发模式新的药物研发模式根据资料筛选合理的药理模型化学合成或从天然产物中人工寻找先导化物的优化候选药物临床评价靶点的识别靶点的证实先导化合物的发现先导化合物的优化临床评价投入市场投入市场时间长，花费大，药物作用机理不明确针对性强，效果好，周期短，研发投入低3.1 药物研发模式的改变生物信息学 |Bioinformatics 药物研发中，第一步是找到先导化合物的结构，该化合物能与靶标蛋白结合并能进一步发展成药。因此，生物大分子和配体的相互作用和识别信息在药物设计中极为关键。受实验条件和资金等因素的限制，随着大量生物大分子的三维结构被测定，用生物信息学方法寻找先导化合物越来越受到人们重视。目前常用的几种方法是：（三）生物信息学在药物研发中的应用3 2先导化台物的寻找u三维结构搜寻 (threedimensional structure searching)u分子对接 (molecular docking)u全新药物设计 (de novo drugdesign)生物信息学 |Bioinformatics生物信息学在药物研发中的意义在于找到病理过程中关键性的分子靶标、阐明其结构和功能关系，从而指导设计能激活或阻断生物大分子发挥其生物功能的治疗性药物，使药物研发之路从过去的偶然和盲目中找到正确的研发方向。生物信息学 |Bioinformatics二、生物 信息学与新药研制 未来的药物研究过程将是 基于生物 信息 学 （ bioinformatics)知识挖掘 的过程数据 处 理和关 联 分析发现药 物作用 对 象确定靶 标分子 ?Rational drug design生物信息学 |Bioinformatics合理 药物 设计新药研发重点领域生物信息学 |Bioinformatics生物信息学 |Bioinformatics近年来，人类基因组计划和蛋白质组计划的开展，为生物医药研究提供丰富的生物学信息。而在这纷繁复杂的生物信息中 寻找合适的药物作用靶标 是生物信息学的重要目的之一。生物信息学通过主要在以下几个方面为药物设计提供帮助：确定与疾病相关的靶标；验证靶标的有效性；预测靶标生物大分子的三维结构；确证药物的作用机制；预测药物的毒性。新药 发现如何摆脱大量数据的困扰？ 过去，药物学家面临的主要问题 如何获取尽可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的 先导化合物（ Leading compounds)？ 依赖大量的 随机筛选 （ 周期长、数量大、花费大 ） 现在，由于生命科学进入 组学时代 各种生物分支学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问题 如何摆脱大量数据的困扰，更快更好地发现 新化合物实体（ New chemical entities， NCE） ？ 依赖生物信息学技术的 虚拟筛选 （ Virtual screening)(周期短、成本低、效率高 ）生物信息学 |Bioinformatics？ ？ ？ 生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以 组合化学 （combinatorial chemistry )、 高通量筛选 （ high throughput screening, HTS)数据库作为基础的 虚拟药物筛选 计算机辅助药物设计 提供了极其重要的条件。 生物信息学在药物研究过程中的应用，主要体现在结构分子生物学与计算化学（ 分子模拟 ）两方面。 生物信息学与结构生物学（一）新药发现的两个技术平台组合化学 是一门将化学合成、组合 理论 、计算机辅助设计及机器人结合为 一体的 技术。它根据组合原理在短时间内将 不同 构建模块以共价键系统地、反复地 进行连接 ，从而产生大批的分子多样性群体 ，形成 化合物库 (Compound-library)； 然后 ，运用组合原理，以巧妙的手段对 化合物 库进行筛选、优化，得到可能有 目标性能 的化合物结构的科学。（一）新药发现的两个技术平台1.1 组合化学 (Combinatorial Chemistry1-2 What is HTS ?高 通量筛选 （ high throughput screening） 是指应用计算机控制操作技术，对大量化合物进行微量样品的自动化检测方法。检测 方法有： 放射性配体结合测定法； 以细胞为基础的 MTT法、 MTS法； 以 cAMP为基础的受体测定法； 转录活化酶测定法； 以钙离子为基础的荧光测定法等。与疾病相关的 靶标生物大分子 （ 蛋白质、核酸、多糖分子等，一般称为 受体 ）的结构生物学 三维结构确定及验证 ；具有生物活性的 小分子药物 （ 一般称为 配体 或 底物 ） 的 设计 和发展 。（二）新药研究存在两个技术瓶颈分子生物学实验方法结 构生物学计算机辅助药物设计21世纪新药研究的热点将集中于先导化合物的发掘与设计，其中使用计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等的作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。三、计算机辅助药物设计（一）计算机辅助药物设计的原理计算机辅助药物设计的一般原理是：首先通过 X单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。（二）计算机辅助药物设计方法计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。2.1 活性位点分析法该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。目前，活性位点分析软件有 DRID、 GREEN、 HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如 MCSS、 HINT、 BUCKETS等。2.2 数据库搜寻目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，另一类方法是基于受体的。u基于配体的数据库搜寻方法，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。u该类方法中比较著名的软件有 Catalyst和 Unityu基于受体的数据库搜寻方法，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。u目前具代表性的分子对接软件主要有 DOCK、 F1exX和 GOLD。2.2.1 基于配体的数据库搜寻方法2.2.2 基于配体的数据库搜寻方法2.3 全新药物设计全新药物设计能够根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有 LUDI、 Leapfrog、 GROW、 SPROU以及北京大学来鲁华等开发的LigBuilder等，其中 LUDI最为常用。 抗 艾滋病毒（ HIV）药物设计实例分析（三）计算机辅助药物设计实例3-1 HIV的复制机理HIV (human immunodeficiency virus) 是一种直径为是一种直径为100nm的的 RNA病毒，复制周期如下图所示病毒，复制周期如下图所示 ：3-2 以 酶为靶点的抗 HIV药物 酶抑制 剂设计研究进展1、 HI