噬血细胞综合征HPS

噬血细胞综合征hemophagocytic syndrome (HPS) 定 义噬血细胞综合征（ HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（ hemophagocytic lymphohistiocytosis ， HLH），是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征 噬血 细 胞 图 片 噬血 细 胞 图 片病因分 类 原发性 HLH（家族或遗传性 HLH）继发性 HLH，又称反应性噬血细胞综合征（ RHS） 感染相关 HLH:病毒 (尤其 EBV)、细菌、真菌、原虫等 恶性肿瘤相关 HLH：尤其 T细胞淋巴瘤 胶原血管病相关 HLH流行病学 SHLH可 发 生于任何年 龄 人群 FHLH主要 见 于儿童（尤其 1岁 ） FHLH年 发 生率 为 1.2/百万儿童 有 报 道夏季多 发 与 遗传 、感染、 肿 瘤和自身免疫病有关 似乎存在地理和种族差异 近年来， EBV-HLH日益受到重 视一、典型病例宋 ，男， 8月，因 “发热 2天 ”于 2012-01-15以 “上呼吸道感染”收住院。 01-17出院，出院诊断 “噬血细胞综合征 ”。既往身体健康。院外发热最高 40 。入院查体： T39.8 ，神志清，精神尚可，呼吸平稳，咽部稍充血，腹软，肝脾未触及。入院前 1天 2012-01-14血常规 WBC12.7310 9/L， N38.14%， L 55.04%， M 6.64%,RBC4.4410 12/L, Hb92g/L， PLT12810 9/L住院第 2天 01-16查肝功谷丙转氨酶 ALT异常增高， ALT7365U/l,直接胆红素增高，达 23.70umol/l， CRP80.14mg/l,ESR24mm/h01-17遂进行噬血细胞综合征 HLH的相关检查，包括重新查体、复查血常规、血脂（甘油三酯）、血凝四项（纤维蛋白原）、血清铁蛋白、复查肝功，以及病原学的检查（ EBV、 CMV、 RV、 HSV、 TOX、 MP、肝炎病毒、 HIV、 TP），结果如下：1.患儿 4天持续发热， 39 左右 (持续时间 7天，最高体温 38.5）2.01-16患儿精神欠佳，诉持续 5-6天，脾脏左肋下 1cm（脾大，肋下 3cm） ,肝脏右肋下 3cm。 01-17腹腔超声示腹腔少许积液，肝脏略增大，脾脏增大。诉青医附院住院第 1天 01-18腹胀特别明显，脐部彭隆，腹部 CT示腹腔积液和肝周积液。3.01-17患儿躯干部有散在少许红色斑疹，压之褪色， 01-18青医附院住院第 1天皮疹明显增多。4.01-17复查血常规 WBC2.6910 9/L， N 67.30%， 1.8110 9/L（ 1.010 9/L） ， L 30.10%， M2.60%,RBC4.0910 12/L, Hb84g/L （ 90g/L）， PLT12410 9/L （ 10010 9/L） 5.01-17复查肝功 ALT4953u/l；6.01-17血甘油三酯 1.51mmol/l（空腹 3.0mmol/l)7.01-17血纤维蛋白原 1.35g/l(1.5g/l)8.01-17血清铁蛋白 2000ng/ml （ 500ng/ml)9.EBV、 CMV、 RV、 HSV、 TOX、 MP-Ab、肝炎病毒、 HIV、 TP均阴性10.骨髓检查暂未作 (01-18附院住院第 1天骨髓检查见噬血现象）11.NK细胞活性未查12.可溶性 CD25(IL-2受体）未查注：括号内数值为噬血细胞综合征诊断标准的参考数值家长口述青医附院的治疗过程骨穿骨髓见噬血现象，血培养阳性（具体结果不清），送血标本去北京相关基因检查，结果未回。给美罗培南和丙种球蛋白抗感染，地塞米松 qd21天和依托泊苷（足叶乙甙， VP16)5次（ 01-20、 01-27、 01-31、 02-04、 02-07）化疗，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治疗，输注血浆、红细胞、白蛋白等支持治疗。住院 21天治疗后转氨酶恢复至 76、59，具体治疗经过待病例带来后再议。出院诊断：肺炎、败血症、噬血细胞综合征。几点启示： 1.肝功作为常规检查的必要性2.有重点的查体的必要性3.讨论该患儿是否需要血培养检查诊 断 标 准 (HLH-2004)HLH：符合以下 5/8条 标 准即可 诊 断A.发热 7天B.脾大C.外周血 2-3系 细 胞减少1.Hb 90g/L（ 4周 婴 儿： Hb 100g/L 2.PLT 100109/L3.ANC 1109/LD.高甘油三 酯 血症（ 2mmol/L或 3SD正常 值 ）和 /或低 纤维 蛋白原血症（1.5g/L）E.脾、肝、淋巴 结 、骨髓或 CNS中噬血 细 胞增多 ,无 肿 瘤 细 胞F.NK细 胞（ CD56+/16+）活性减弱或缺乏 (在 SHLH缓 解 时 可恢复正常 ),数量一般正常G.高 铁 蛋白血症（ 500g/L）H.血 浆 sIL-2R（ CD25） 2400U/mLFHLH：序列分析 检测 到 PRF1或 UNC13D基因突 变 即可 诊 断二、 HLH的早期诊断HLH的诊断主要依赖于临床、实验室和组织病理学表现。长期发热、肝脾肿大、血细胞减少是主要临床表现；淋巴结肿大、皮疹、神经系统症状如惊厥瘫痪等相对少见；特征性实验室检查包括：甘油三酯、血清铁蛋白、转氨酶、胆红素水平的升高和纤维蛋白原水平的下降；噬血细胞现象在疾病早期很少见到，而常见于疾病的进展期；最具诊断意义的检查是血清可溶性 CD25水平的升高和 NK细胞活性的下降。前者提示 T细胞活化，后者与疾病的发病机制有关。二、 HLH的早期诊断一项对 65例 HLH的回顾性研究表明，HLH从最初发病到诊断的中位时间是 3.5个月。在诊断之初，(1)发热和脾大见于约 3 4的患者，(2)两系血细胞下降、高甘油三酯血症和铁蛋白 500ug/L见于约 1 2(3)而低纤维蛋白原血症仅分别见于 l 4(4)噬血现象仅分别见于 1 3(5)sCD25的升高和 NK细胞活性下降可见于所有患者三、 HLH的发病机制感染相关 HLH的可能 发 病机制三、 HLH的发病机制主要的病理生理包括 两个 方面（ 1） T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化（ 2）细胞因子风暴的形成HLH的一系列临床表现的形成原因：（ 1） IL-1、 IL-6、 TNF- 引起持续性 发热（ 2）高浓度 TNF- 和 IFN- 、噬血现象造成 血细胞减少症（ 3） TNF- 的增加引起脂蛋白活性下降并最终造成 高甘油三酯血症（ 4）活化的巨噬细胞表达大量纤维蛋白溶解酶原活化因子导致 低纤维蛋白原血症（ 5） sCD25的增高 系大量活化的淋巴细胞所分泌（ 6） 肝脾肿大、肝功能异常、中枢神经系统症状 均是由于淋巴细胞和组织细胞浸润所致（ 7） 血清铁蛋白增高 系大量活化的巨噬细胞所分泌原发性继发性感染相关肿瘤相关风湿病相关（巨噬细胞活化综合征 MAS）噬血细胞综合征（ HPS）（ HLH）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症四、 HLH的鉴别诊断FHLH的 类 型类型 基因 位置 蛋白 %FHLH 病理性变异数受累细胞FHLH1 未知 9q2.13-q22未知 4个家族未知 未知FHLH2 PRF1 10q22 穿孔素 1 20%-30% 50 CTL、 NKFHLH3 UNC13D17q25.1UnC-13 homolog D20%-30% 10 CTLFHLH4 STX11 6q24 Syntaxin-11-20% 3 Monocyte四、 HLH的鉴别诊断一旦 HLH的诊断确立，还必须积极寻找相关的诱发因素，比如是否存在基因缺陷、潜在的感染 、类风湿疾病或恶性肿瘤等鉴别诊断 :重症败血症Th1/Th2细胞因子检测对重症败血症和 HLH的鉴别有重要的意义（ HLH,细胞因子谱表现为 IFN- 和 IL-10均明显增高， IL-6中等升高；败血症，细胞因子谱表现为 IL-6显著升高， IL-10明显增高，而 IFN- 轻度升高）五、 HLH的治疗原则HLH的治疗目标主要包括 ：(1)抑制高炎症反应；(2)杀灭病原感染的细胞；(3)治疗潜在的病因：如家族性 HLH需要进行造血干细胞移植。五、 HLH的治疗原则HLH-2004的治疗方案包括两部分：初始治疗和维持治疗。初始治疗基本药物包括地塞米松、环孢霉素 (CSA)和足叶乙甙 (依托泊苷、 VP-16) 。该方案的主要理念就是抑制淋巴细胞的活化和高细胞因子风暴。（ 1） 大部分继发性 HLH病例和 轻症 病例可通过地塞米松和环孢霉素的应用获得缓解， VP-16在轻症的 HLH通常不推荐使用，因 VP-16继发第二肿瘤的风险。（ 2）而对于 原发性 HLH和 重症 病例，则需要地塞米松、环孢霉素和足叶乙甙三者的联合应用。（ 3） CHS、 GS2和 XLP等 免疫缺陷 的患者，对于含 VP-16的化疗方案反应良好，但和家族性 HLH一样，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。（ 4） EBV相关 的 HLH通常病情较重、病死率相对较高。 VP-16不仅能够杀伤 T细胞，还可以抑制 EBV核抗原 (EBNA)的合成，因此 VP-16的应用 (在确诊后的 4周内 )对于EBV相关的 HLH大有裨益 。（ 5）此外，由于肿瘤本身的复杂性， 肿瘤相关的 HLH（ MAHS）的治疗也难以一概而论，而需要根据各个病例的具体情况进行个体化治疗。治 疗药 物 HLH-2004方案 ： 激素 .CSA.VP-16.HSCT 激素与 CSA合用 血液置 换 丙球 输 注 抗感染 Infliximab Allo-SCT 对 症支持HLH-94方案诱导 治 疗 (共 8周 ):VP16 150mg/m2,biw2wqw6wDEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w1.25mg1w 逐减 1wCNS受累者 IT MTX+DEX 最多 4次 ,于第 3周开始继续 治 疗 (直至 52周 ):用于未 缓 解者及已知 为 FHLH者DEX 10mg/m2/d3d分 别 于第 10、 12周 VP16 150mg/m21次分 别 于第 10、 12周 CSA 每天口服以达谷 值 200g/LAllo-HSCT： 选择 最佳供者 ,FHLH尽早移植HLH-2004方案诱导 治 疗 (共 8周 ):VP16 150mg/m2,biw2wqw6wDEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w1.25mg1w 逐减 1wCSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷 值 200g/L)CNS受累者 IT MTX+DEX 最多 4次 ,于第 3周开始继续 治 疗 (直至 52周 ):用于未 缓 解者及已知 为 FHLH者DEX 10mg/m2/d3d分 别 于第 10、 12周 (d8-10)VP16 150mg/m21次分 别 于第 10、 12周 (d14)CSA 每天口服以达谷 值 200g/LAllo-HSC