骨关节炎治疗新进展PPT课件

骨性关节炎治疗新进展 硫酸氨基葡萄糖阻断骨性关节炎病理进程 1 关节疼痛的鉴别和诊断 骨性关节炎 骨质疏松症 类风湿关节炎 发病 人群 中老年为主 体力劳动者为主 中老年为主 脑力劳动者为主 年纪相对较轻 发生率 最多 10 5左右 较少， 0.37 部位 软骨 骨骼松质骨 滑膜 发病 机理 软骨生化代谢异常，造 成蛋白多糖聚合体减少 ，使软骨软化、磨损、 结构破坏，造成关节疼 痛功能丧失 钙代谢异常，造 成骨量减少，引 起骨小梁变细， 断裂，引起骨折 因免疫紊乱引起 滑膜炎性增殖改 变，继之骨侵蚀 ，造成关节畸形 ，并影响全身其 他系统 治疗 方法 以生理补充硫酸氨基葡 萄糖为主，保护软骨， 恢复软骨正常代谢，阻 止软骨退行性改变，延 缓病情进展 通过抑制骨吸收 ，促进成骨作用 ，减少骨量丢失 ，达到预防骨折 的目的。 干预免疫紊乱， 通过免疫抑制剂 和免疫调节剂的 应用，改善病情 ，延缓病程进展 2 内容提要 正常软骨的代谢 骨性关节炎的病理过程 骨性关节炎的治疗 硫酸氨基葡萄糖的药理作用 硫酸氨基葡萄糖临床研究资料 硫酸氨基葡萄糖产品介绍 3 第 一 部 分 正常软骨的代谢 4 软骨的微观结构 关节软骨 软骨细胞 软骨基质 蛋白多糖聚合体 水 矿物质 II型胶原纤维 硫酸软骨素 硫酸角质素 中央蛋白 透明质酸等 合 成 5 6 正常状态下的软骨基质的示意图 7 正常状态下的蛋白多糖聚合体的电镜照片 8 正常状态下软骨基质中蛋白多糖聚合体的示意图 9 关节软骨的正常代谢 软骨细胞在 6-氨基葡萄糖合成酶的作用下将关节液 的营养素（氨基酸和葡萄糖）合成具有生理活性的 氨基 葡萄糖 ；通过 硫酸根 的介导作用构成硫酸软骨素、硫酸 角质素、透明质酸等葡聚糖；通过中央蛋白连接形成蛋 白多糖聚合体；然后分泌到软骨基质中与胶原纤维的网 状结构镶嵌而形成软骨。 正常情况下软骨基质的合成和降解保持平衡状态， 发挥保护关节、缓冲压力及减少磨擦等重要生理作用。 10 第 二 部 分 骨性关节炎的病理过程 11 骨性关节炎的病理过程 在创伤、代谢及遗传等多因素影响下，软骨基 质蛋白多糖生物合成和分解出现异常，导致关节软 骨局部软化、磨损及结构性破坏。继发的反应有超 氧化物自由基、胶原酶和磷脂酶的激活，进一步导 致软骨的损伤并引发关节相邻骨骼的骨关节炎反应 。 软骨代谢异常 骨性关节炎 12 骨关节炎病理状态下的软骨表面扫描电镜照片 正常状态 13 正常状态 骨关节炎病理状态下的蛋白多糖电镜照片 14 正常状态 骨关节炎状态下的软骨基质的示意图 15 骨性关节炎的临床表现 16 膝骨性关节炎 17 手骨性关节炎 18 脊柱骨性关节炎 19 第 三 部 分 骨性关节炎的治疗 20 治疗骨性关节炎的药物分类 来自国际风湿病协会（ ILAR）和世界卫生组织（ WHO） 一、非特异性药物（改善症状药物） 1、解热镇痛药： 对乙酰氨基酚等 2、非甾体抗炎药 : 布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等 3、甾体（激素类）抗炎药 二、特异性药物（改善结构药物） 1、 硫酸氨基葡萄糖 2、硫酸软骨素 3、透明质酸（粘液补充疗法） 21 非甾体抗炎药的利弊 目前治疗骨关节炎的常用药是非甾体抗炎药。 利： 通过抑制环氧化酶的作用，抑制前列腺素的合成， 从而达到抗炎止疼。 弊 ： 1、对于 OA这种关节软骨的退行性疾病来说，使用非甾 体抗炎药物治疗缺乏特异性。长期使用某些非甾体抗炎 药物，会抑制蛋白多糖的合成，加重 OA的病理进展。 2、非甾体抗炎药物有比较多的副作用。 弊 利 22 骨性关节炎药物治疗 一、非特异性药物（改善症状药物） 1、解热镇痛药： 对乙酰氨基酚等 2、非甾体抗炎药 : 布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等 3、甾体（激素类）抗炎药 4、 辣椒碱软膏 二、特异性药物（改善结构药物） 1、硫酸氨基葡萄糖 2、硫酸软骨素 3、透明质酸（粘液补充疗法） 23 辣椒碱 我镇痛 但我不是 NSAIDs 新型的植物镇痛药 骨性关节炎首选外用药 24 1.疼痛的传导通路与辣椒碱作用部位 Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Phys. 2001;63:1979-84 向下调节 后角 向上传入 脊髓 -丘脑通路 背根神经节 外周神经 外周痛觉感受器 疼痛 创伤 PGE2 鸦片类 受体激动剂 作用于中枢的镇痛剂 P物质 外用辣椒碱 局麻药 NSAIDs 25 辣椒碱 美国临床医生第一推荐外用镇痛药 NSAIDs CAP（辣椒碱） 主要成分来源 化学合成 植物药 作用部位靶点 炎症细胞 神经细胞 反应介质 COX P物质 疗效特点 抗炎镇痛 止痛更安全 26 辣椒碱 美国临床医生第一推荐外用镇痛药 在欧美有二十几年历史，有很成熟的市场。 辣椒碱及其软膏制剂早就收载于： 美国药典 24版（ USP24） 临床医生案头手册 （ PDR, physicians desk reference） 美国医学会主持编著的 临床药物大典 （ drug evaluation ） 欧洲、日本、加拿大等多国药典 27 2000年 ACR OA指南 第一推荐外用药 28 规范用法 ：反复 足量 长程 每天局部涂抹 3 4次，对于浅表软组织的疼痛当 天见效；对于较深部的大关节疼痛一般起效缓慢，约 在 2周后出现。首次使用时应反复多次， 6次 /日，加上 按摩可增加疗效。 辣椒碱 美国医生第一推荐外用镇痛药 29 第 四 部 分 硫酸氨基葡萄糖的药理作用 30 硫酸氨基葡萄糖 分子量： 573.30 分子量： 2万以上 31 硫酸氨基葡萄糖药理作用（ 1） 促进合成 基础研究表明：补充生理性硫酸氨基葡萄 糖可以特异性地作用于关节软骨；促进软骨蛋 白多糖聚合体的合成； 32 硫酸氨基葡萄糖药理作用（ 2） 减少分解 抑制损伤软骨基质 II型胶原的超氧化物自 由基、胶原酶及磷脂酶的生成，减少分解代谢 酶的活性；恢复软骨细胞正常的代谢功能，维 护软骨基质的形态结构。 33 硫酸氨基葡萄糖 硫酸氨基葡萄糖甚至能恢复被地塞米松损伤的软骨细胞的结构和功能。 34 第 五 部 分 硫酸氨基葡萄糖的临床资料 35 国外临床资料（ 1） 与非甾体抗炎药相比，硫酸氨基葡萄糖短期 内改善骨关节炎病人症状的疗效等同于或好于后 者，而安全性是后者的 10倍以上。 消炎镇痛作用 36 临床资料（ 1） 37 国外临床资料（ 2） 疗效持续性 与非甾体抗炎药不同的是，氨基葡萄糖 的治疗效果在停药后不会迅速消失，而是维 持相当长的一段时间。 38 临床资料（ 2） 39 国外临床资料（ 3） 多关节作用 口服硫酸氨基葡萄糖对全身各个关节软骨均有保护作用 。 共有 4763名患有膝关节，髋关节，脊椎关节，手关节和 肩关节及髌骨软化骨性关节炎的病人，连续 4 8周每天服 用 750 1500mg，其中 3819人（ 80%）有肯定的症状改善。 40 国外临床资料（ 4） 改善关节软骨作用 2001 柳叶刀 硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响 骨关节炎治疗的里程碑 41 硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响： 一项随机安慰剂对照临床试验 Long-term effects of Glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled, clinical trial Reginster Y-J et al The Lancet, Vol357, Jan 27, 2001, P251-256 42 临床资料（ 4） 目的 : 观察硫酸氨基葡萄糖对关节结构和骨关节炎症状的长 期影响。 方法 : 212名膝关节骨关节炎病人随机分为 2组，分别每日服 用 1500mg硫酸氨基葡萄糖或者安慰剂，连续服药 3年。 使用数字影像分析技术，在治疗后 1年和 3年测定膝关 节平均间隙。 每 4个月使用 WOMAC index评价骨关节炎的症状。 43 临床资料（ 4） 服用氨基葡萄糖 3年后，与对照组的病人相比，氨 基葡萄糖能够维持患病关节的关节间隙保持不变，而对 照组病人的患病关节间隙显著狭窄。 44 临床资料（ 5） 硫酸氨基葡萄糖延迟骨关节炎的进展 Glucosamine Sulfate Use and Delay of Progression of Knee Osteoarthritis A 3-year Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Study -Arch Intern Med.2002:162:2113-2123 45 目的： 确定硫酸氨基葡萄糖长期治疗的疗效。 方法： 202位膝骨性关节炎的患者随机分成两组安慰剂组和 硫酸氨基葡萄糖组（剂量 1500mg/日，连续服用三年） 临床资料（ 5） 46 临床资料（ 5） 3年后安慰剂组进行 性关节变窄了 0.19mm，相 反服用硫酸氨基葡萄糖组 平均关节间隙没有变窄。 两组有明显的差异（ P=0.001）。硫酸氨基葡萄糖组只 有 5%出现严重变窄；而安慰剂组为 14%（ P=0.05） 47 硫酸氨基葡萄糖能够阻断骨关节炎的进展。 硫酸氨基葡萄糖是 骨关节炎的疾病改善药物。 临床资料（ 4、 5） 48 临床资料（ 6） 安全，适合长期用药 硫酸氨基葡萄糖是一种氨基单糖，具有生理活性 。与安慰剂对照的双盲试验表明：硫酸氨基葡萄糖对 全身及胃肠道的耐受性与安慰剂一样好。因其不抑制 前列腺素的合成。所以与 NSAIDs相比，副作用的发生 及撤药均显著少于后者。 49 第 六 部 分 硫酸氨基葡萄糖产品介绍 50 商品名 成分 厂家 价格 上市情况 维骨力 硫酸氨基 葡萄糖 意大利罗达 药厂 86元 /20 粒 上市 8年，约占市场份额 60- 70% ，目前改为维固力 培古立 硫酸氨基 葡萄糖 台湾裕兴 40元 /10 粒 上市 4年余，但一直未进入主 流市场，仅在少数边缘城市销 售约占 10% 以内 葡立 盐酸氨基 葡萄糖 山西中远威 82元 /42 粒 上市 2年，在全国各地均有销 售主要以北京地区医院及 OTC 市场为主。约占 30% 51 硫酸盐与盐酸盐的区别 v 硫酸根是蛋白多糖合成中的重要物质 v早期研究比较各种盐类的氨基葡萄糖对蛋白多糖聚合体 的促成作用时，发现硫酸盐效果最好 v 硫酸盐为生理性物质。 v 国内外大部分研究资料均以硫酸氨基葡萄糖为研究对象 ，其中有效的研究结果均来自硫酸盐。 v 硫酸氨基葡萄糖的生产原料为盐酸氨基葡萄糖 v 盐酸氨基葡萄糖目前仍无长期临床研究资料。 v 国外研究资料不支持盐酸氨基葡萄糖。 52 为什么硫酸盐的效果最好？ Sulfate is required for glycosaminoglycan synthesis。 This is clinically relevant because it predicts that nonsulfate salts of glucosamine will be ineffective。 We investigated the efficacy of the hydrochloride salt of glucosamine on pain and disability in knee OA。 There was no significant difference in pain reduction between the glucosamine hydrochloride and placebo groups as measured by WOMAC. 53 伊 索 佳 国内首家 硫酸氨基葡萄糖胶囊 54 伊索佳（硫酸氨基葡萄糖） 生产企业： 浙江海正药业股份有限公司 中国最大的化学原料药生产基地之一。 80%以上产品出口北美、欧 洲等 30多个国家和地区，向国外许多制药企业提供生产硫酸氨基葡萄 糖的原料药。与中国药科大学合作开发，成功研制了硫酸氨基葡萄糖 。 55 伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）临床资料 经南京医科大学附属第一医院、浙江医科大学附属第二医院等临床 研究证实，伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）组用药前后症状、体征均明显 改善；与对照组（国外硫酸氨基葡萄糖制剂）相比差异无统计学意义 。 56 口服吸收率高达 90 对关节软骨有高度亲和力 4小时血药浓度达峰值， t1/2 18小时 经肝脏代谢，最终成为二氧化碳、水和尿素 伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）药代动力学 57 伊索佳（硫酸氨基葡萄糖） 国家医保药品 适应症： 全身所有关节的骨性关节炎 （膝、髋、脊椎、肩、手、腕和踝等关节）