在亚洲高血压人群中的益处黄峻

ARB在亚洲高血压人群中的益处在亚洲高血压人群中的益处 ESC2009热点热点 黄 峻 南京医科大学第一附属医院 为什么开展 KYOTO HEART 研究 ? l 流行病学：亚洲人群与欧美人群存在差异 日本人群冠心病死亡率为美国的 1/3 脑血管疾病的死亡率较美国高 1.5倍 l 现有欧美循证证据能否延伸到亚洲人群需要进一步证实 l 现有亚洲人群循证医学证据 缺少的：缺少证实 ARB获益的大规模临床研究 不一致的： ARB对亚洲人群的心血管获益不一致 lCASE-J：坎地沙坦、氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后 无差异 lHIJ-CREATE：坎地沙坦与非 ARB相比对高危日本人群的预后 无差异 lJIKEI HEART：亚洲人群缬沙坦组与常规治疗组相比 显著降低 心脑血管复合终 点，降低卒中发生风险 有待填补的： ARB对于高血压伴代谢综合征患者预后的临床证据 1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985 3) Lancet, 1997 4) J Hypertens, 1996 5) J Hypertens, 1998 6) Hypertens Res, 2000 USA England Europe China China Japan 卒中 心肌梗死 事件 /1000 患者年 0 5 10 15 SHEP1 MRC2 Syst-Eur3 5.24.4 8.1 10.3 7.9 5.5 STONE4 Syst-China5 NICS-EH6 2 2.5 4 12.9 1616 亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的 1.5倍 我国高血压人群冠心病心梗的发病风险是西方人群的 1/51/2 王薇，赵冬，刘静，等 ; 中华内科杂志 , 2004,43:730-734 心脑血管疾病发病具有东西方差异 亚洲高血压患者人群高发卒中 既往针对亚洲患者的心血管大型研究很少 Val-HeFT、 VALUE及 LIFE研究中亚洲患者均低于 3.5% 当前日本高血压患者中的三大主要开放性试验 结果不一致 CASE-J （ n=4768）： 坎地沙坦 vs. 氨氯地平；未显示坎地沙优于对照组 HIJ-CREATE （ n=5005）： 坎地沙坦 vs. 非 ARB；未显示坎地沙优于对照组 JIKEI-HEART （ n=3081）： 缬沙坦 vs. 非 ARB；缬沙坦显著降低心脑血管 MM 是患者人群的差异？是患者人群的差异？ 还是选择不同降压药物差异？还是选择不同降压药物差异？ 不同不同 ARB之间的差异？之间的差异？ 期待新的证据！期待新的证据！ Effects of Valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high risk of cardiovascular events KYOTO HEART研究：同日发表于 European Heart Journal KYOTO HEART研究概况 l 独立的研究，研究者发起和开展 l 独立的进行研究设计、数据收集 /分 析 /解读、报告撰写 l 由京都府立大学医学院提供资金 l 多中心、前瞻性、随机、开放、盲 终点研究 (PROBE) l 3,042 例日本高危高血压患者入选 l 采用缬沙坦 vs. 非 -ARB为基础的治 疗降压达标 Kyoto Heart 研究：公正、科学的大规模临床研究 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究：入选标准以及排除标准 l 年龄 20岁，男或女性高血压患者 l 血压未达标已达 4周 (MSBP140mmHg或 MDBP 90mmHg) l 至少伴有以下一种高危因素 冠心病症状（心绞痛或入组前 6个月 以上的心梗史） 脑血管疾病（入组前 6个月以上卒中 史及 TIA史） 外周动脉阻塞性疾病 其他心血管高危因素： 2型糖尿病， 吸烟，血脂异常，肥胖或左室肥厚 l 恶性高血压及继发性高血压 l 怀孕及有怀孕计划的妇女 l 心衰加重史，不稳定心绞痛史， 6个月内进 行 PCI及 CABG治疗 l 心律失常需要治疗或伴随 2、 3级传导阻滞 l 肾功能不全、肝功能不全 l 6个月内出血性或缺血性卒中或 TIA发作史 l 过敏史 l 电解质紊乱 l 恶性肿瘤 l 患者不愿参与研究或依从性差 入选标准 排除标准 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究设计 导入期 非 ARB常规治疗 初始剂量 非 ARB/ACEI治疗 大剂量 非 ARB/ACEI治疗 缬沙坦 40-80 mg/d 缬沙坦 160 mg/d 缬沙坦 160 mg/d +非 ARB/ACEI治疗 缬沙坦治疗组 非 ARB/ACEI治疗组 随机分组 0周 剂量调整 4周 剂量调整 8周 试验结束时随访 3年 4周 大剂量 非 ARB/ACEI治疗 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究终点 l 心血管和脑血管事件复合终点 卒中 新发或再发 TIA 新发或再发心肌梗死 (MI) 新发心力衰竭 (CHF)或心衰加重 新发心绞痛或心绞痛加重 主动脉夹层动脉瘤 下肢动脉阻塞 急性血栓形成 血肌酐成倍升高或行透析治疗 l 全因死亡 l 心功能恶化 l 新发心律失常或心律失常加重 l 新发糖尿病、糖耐量异常或糖 尿病、糖耐量异常加重 l 血压不达标 l 主要终点的各组成部分 主要终点 次要终点 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究：终点事件诊断标准客观 l 卒中的诊断标准 住院 + CT和 /或 MRI l TIA的诊断标准 住院 + CT和 /或 MRI + 突发神经损伤持续时间 24h + 无导致血栓的房性心律失常史 l 新发心绞痛或心绞痛加重诊断标准 住院 + 与胸部症状吻合的 ECG改变 + 冠状动脉造影 l 根据 AHA/ACC 指南：狭窄达 75% T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究 ：基线特征两组相当 缬 沙坦 组 N=1517 非 ARB组 N=1514 年 龄 66 66 SBP(mmHg) 157 157 DBP(mmHg) 88 88 BMI25 39% 39% 冠心病 23% 23% 脑 血管疾病 4% 4% 心衰 6% 7% 糖尿病 26% 27% HDL-C (mg/dL) 55 55 LDL-C (mg/dL) 121 123 TG (mg/dL) 147 150 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究：基线用药 缬 沙坦 组 N=1517 非 ARB组 N=1514 ACEI 289 (19%) 305 (20%) CCB 825 (54%) 832 (55%) a阻滞 剂 45 (3%) 51 (3%) 阻滞 剂 264 (17%) 277 (18%) 醛 固 酮 拮抗 剂 31 (2%) 26 (2%) 噻嗪类 利尿 剂 52 (3%) 45 (3%) 其他利尿 剂 76 (5%) 86 (6%) 他汀 491 (32%) 503 (33%) 贝 特 35 (2%) 30 (2%) 口服降糖 药 219 (14%) 202 (13%) 抗凝 药 89 (6%) 106 (7%) 抗血小板 药 402 (26%) 427 (28%) T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究结果：两组血压控制水平相当 mmHg 544842363024181260 SBP DBP 月 缬沙坦 非 ARB SBP DBP 15714 8811 15714 8811 13314 7611 13314 7610 基线 研究阶段 缬沙坦 非 ARB 缬沙坦 非 ARB T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 60 80 100 120 140 160 180 40 20 0 l 血压下降 24/12mmhg，由 157/88 mmhg下降到 133/76mmhg,组间无差异 l 研究结束，缬沙坦平均剂量 88mg KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低 主要终点 危险 45% 危险降低 45% 0 5 10 15 20 6 12 18 24 30 42 4836 缬沙坦组： 83例患者 (5,4%) 非 ARB组： 155例患者 (10.5%) 主要终点发生率 % HR=0.55, p=0.00001 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低 卒中 危险 45% 危险降低 45% T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 6 12 18 24 30 36 42 48 54 月 0 5 10 15 20 缬沙坦组： 25例患者 (1.7%) 非 ARB组： 46例患者 (3.0%) 主要终点发生率 % HR=0.55, p=0.01488 1517 1514 1352 1374 1289 1262 1214 1177 899 868 1084 1048 766 749 647 631 377 351 220 177 高危患者 (n) 缬沙坦 非 ARB KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低 心绞痛 危险 49% 危险降低 49% 6 12 18 24 30 36 42 48 54 月0 缬沙坦组： 22例患者 (1.5%) 非 ARB组： 44例患者 (3.0%) HR=0.51, p=0.01058 0 5 10 15 主要终点发生率 % 1517 1514 1352 1374 1289 1262 1214 1177 899 868 1084 1048 766 749 647 631 377 351 220 177 高危患者 (n) 缬沙坦 非 ARB T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低 新发糖尿病 危险 33% 危险降低 33% 新发糖尿病发生率 % HR=0.67, p=0.0282 缬沙坦组非 ARB组 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART研究：总结 l 在亚洲高危高血压患者中，缬沙坦为基础的降压治疗 更显著降低心脑血管事件危险 45%，获益独立于降压作用 更显著降低脑卒中 /TIA危险 45%，而卒中是亚洲人群中最为 常见的心脑血管事件 更显著降低心绞痛危险 49% 更显著降低新发糖尿病危险 33% T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 KYOTO HEART临床启示 1： 以缬沙坦为基础的治疗 显著降低亚洲高血压患者 卒中发生风险！ 发病率 : 150/10万 /年 死亡率 : 120/10万 /年 新发率 : 195万 /年 死亡 : 156万人 /年； 全球 500万人 /年 是引起人类死亡前 3位位 原因 致残第 1位位 原因 N Engl J Med 2005;353:1124-34. 1000万人中因卒中产生的医疗费用为 15-20亿美元 World Health Report 2004; 卒中卒中 :全球高发病率，高死亡率全球高发病率，高死亡率 1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985 3) Lancet, 1997 4) J Hypertens, 1996 5) J Hypertens, 1998 6) Hypertens Res, 2000 USA England Europe China China Japan 卒中 心肌梗死 事件 /1000 患者年 0 5 10 15 SHEP1 MRC2 Syst-Eur3 5.24.4 8.1 10.3 7.9 5.5 STONE4 Syst-China5 NICS-EH6 2 2.5 4 12.9 1616 亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的 1.5倍 我国高血压人群冠心病心梗的发病风险是西方人群的 1/51/2 王薇，赵冬，刘静，等 ; 中华内科杂志 , 2004,43:730-734 卒中是亚洲高血压人群最为常见的心脑血管事件 中国人群 CVD危险因素分布 China Cohort Study (CMCS) JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9 20 20 6 7 3 39 9 34 4 5 54 411 35 13 4 42 4 0 10 20 30 40 50 60 70 100% CHD 缺血性卒中 出血性卒中 总 CVD 高血 压 吸烟 高 TC 低 HDL 糖尿病 肥胖 亚洲，高血压是卒中发生最重要的危险因素 我国卒中发生的危险因素有 40-50%归因于高血压 JIKEI HEART同样证实：缬沙坦组显著降低新发卒中 40% Source: Kaplan Meier Curve adopted from Dr Dahlof ESC 2006 Hotline presentation KYOTO HEART研究： 缬沙坦为基础的治疗显著降低 卒中 危险 45% 危险降低 45% T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 6 12 18 24 30 36 42 48 54 月 0 5 10 15 20 缬沙坦组： 25例患者 (1.7%) 非 ARB组： 46例患者 (3.0%) 主要终点发生率 % HR=0.55, p=0.01488 1517 1514 1352 1374 1289 1262 1214 1177 899 868 1084 1048 766 749 647 631 377 351 220 177 高危患者 (n) 缬沙坦 非 ARB 卒中发生比例（ %） 45例 （ 4.4%） 49例 （ 4.8%） P=0.672 (95%CI:0.61-1.37) Kasanuki H, et al., Euro Heart J, 2009; 30: 1203-1212 2009 HIJ-CREATE 坎地沙坦与对照组相比降压相当，但卒中风险下降无差异 KYOTO HEART临床启示 2： 以缬沙坦为基础的治疗，显著降低亚洲高血压患者 心 脑事件复合终点！ 对亚洲高血压患者药物选择具有指导意义！ 缬沙坦在亚洲人群中：不同的研究，一致的获益 JIKEI HEART VALUE ASIA 以缬沙坦为基础的降压治疗：减少亚洲人群心脑血管事件，收益显著 卒中 /TIA、心绞痛、心衰、新发糖尿病 VALUE-Asia: 亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多 对缬沙坦有利 对氨氯地平有利危险比 0.25 0.5 1 2 4 * 心源性发病率和死亡率 + P0.05， 具有统计学意义 # 具有临界统计学意义 (P=0.054) + # 亚洲人群 = 在亚洲随机入组的患者 411人 (中国和印尼 ) 98.5% 为东方人 ; 1.5% 为黑种人或白种人 ; 65% 为女性 主要复合终点 *（总组） 亚洲人群 心肌梗死（总组） 亚洲人群 充血性心力衰竭（总组） 亚洲人群 卒中（总组） 亚洲人群 总死亡率（总组） 亚洲人群 心源性死亡率（总组） 亚洲人群 Int J Clin Pract,2006, 60 (Suppl. 150), 1416 2007 JIKEI HEART 缬沙坦显著降低高危高血压患者心脑血管复合终点 39% 入 组 高危高血 压 患者， PROBE设计 ，中位 随 访 3.1年， 两 组 血 压 控制相 当 卒中 /TIA 危险降低 (%) 因心绞痛住院因心衰住院心血管死亡和并发症 0 20 40 60 80 p=0.0002 39% p=0.0280 40% p=0.0293 47% p=0.0001 65% Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319 卒中 /TIA 新发糖尿病 （ NOD） 2009 KYOTO HEART 缬沙坦显著降低高危高血压患者心脑血管复合终点 45% 危险降低 (%) 心绞痛发作心血管死亡和发病 p=0.00001 45% p=0.01488 45% p=0.01058 49% p=0.0282 33% KYOTO HEART临床启示 3： 亚洲高血压人群 不同 ARB，不一致的获益 ARB 高危患者研究高危患者研究 糖尿病研究糖尿病研究 卒中研究卒中研究 缬缬 沙坦沙坦 VALUE 总 例数 N=15,313; 亚 洲 N 411; 中国 N=333 JIKEI HEART 总 例数 N=3,081; 亚 洲 N 3,081 KYOTO HEART 总 例数 N=3,031; 亚 洲 N 3,031 NAVIGATOR 总 例数 N=9,518; 亚 洲 N 552;中国 N=301 MARVAL 总 例数 N=332; 亚 洲人群文章中未 统计 DROP 总 例数 N=391; 亚 洲 N 11 0 厄厄 贝贝 沙沙 坦坦 0 IRMA-2 总 例数 N=590; 非白种人 N 16 IDNT 总 例数 N=1,715; 亚 洲 N 85 0 氯氯 沙坦沙坦 LIFE 总 例数 N=9,193; 亚 洲 N 43 0 0 替米沙坦替米沙坦 ONTARGET 总 例数 N=25,620; 亚 洲 N 3,521 TRANSCEND 总 例数 N=5,926; 亚 洲 N 1,261 0 PROFESS 总 例数 N=20,332 亚 洲 N 6,660; 中国 N=3,666 坎地沙坦坎地沙坦 CASE-J 总 例数 N=4768; 亚 洲 N=4768 HIJ-CREATE 总 例数 N=5005; 亚 洲 N=5005 Access 总 例数 =342; 亚 洲 N=342 ARB大型临床研究亚洲人群试验 : JIKEI HEART/KYOTO HEART研究已 经证实 代文 对亚 洲高血 压 人群心 脑 保 护 作 用 2008 CASE-J 坎地沙坦对高危高血压患者无额外心血管保护作用 入 组 高危高血 压 患者， PROBE设计 ， ARB与氨 氯 地平平行 对 照 ， 随 访 超 过 3年， 坎地沙坦 组较对 照 组 血 压 高 1.7/0.6 mmHg (P0.05) Ogihara T, et al., Expert Rev. Cardiovas. Ther. 2008;6(9):1195-1202 2009 HIJ-CREATE 坎地沙坦对高危高血压患者无额外心血管保护作用 入 组 高危高血 压 患者， PROBE设计 ， 传统 非 ARB基 础 上加用 ARB，中位 随 访 4.2年 ， 两 组 降 压 水平相 当 Kasanuki H, et al., Euro Heart J, 2009; 30: 1203-1212 J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drugs,2002,51:820-45. J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30. 对 AT1/AT2 受体的选择性 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 代文 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 30000 10000 8500 3000 1000 缬沙坦：对 AT1受体选择性最高的 ARB，充分阻断 AT1受体，激活 AT2受体 为什么缬沙坦对亚洲人群具备显著的心血管保护收益 ? l 缬沙坦是 AT1R/AT2R选择性最高的 ARB l 缬沙坦更有效促进 AT2受体通过激活缓激肽 /NO 系统介导的血管保护作用 l 缬沙坦更有效阻断 AT1受体介导的不良作用 l 动脉粥样硬化病变处表达 AT2受体 l 缬沙坦有效延缓冠状动脉增厚及周围血管纤维化 l 缬沙坦是独特的 ARB， AT1/AT2选择性最高，有效保护血管 T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009 缬沙坦 独特的 “具备血管保护作用的 ”ARB 专家述评：缬沙坦 “vascular“ ARB CASE-J 或 HIJ-CREATE均未能证实坎地沙坦优于 氨氯地平或非 ARB为基础的治疗方案； 而 JIKEI-Heart研究结果与 Kyoto Heart研究保持一致 表明仅缬沙坦具备研究所证实的心血管保护收益，表明仅缬沙坦具备研究所证实的心血管保护收益， 提示缬沙坦是提示缬沙坦是 “vascular“ ARB www.the 总总 结结 1 l 最新发布的 Kyoto Heart研究 (缬沙坦 vs. 非 ARB) 主要终点危险 45% 卒中危险 45% 心绞痛危险 49% 新发糖尿病危险 33% l JIKEI HEART (缬沙坦 vs. 非 ARB) 主要终点危险 39% 卒中 /TIA危险 40% 因心绞痛住院危险 65% 因心衰住院 危险 47% l VALUE研究亚洲人群结果 (缬沙坦 vs. 氨氯地平 ) 较全部研究人群，亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案获益更多 总总 结结 2 从 VALUE-Asia 到 JIKEI HEART ，再到 KYOTO HEART 在血压水平控制一致的情况下，与常规治疗相比，代 文 更显著减少心脑血管事件。 卒中是亚洲人群中最为常见的心脑血管事件，代文 组比常规治疗组更显著减少脑卒中发生。 KYOTO HEART 研究再次确认了 VALUE Asia 及 JIKEI HEART 的研究结果。以代文 为基础的抗高血 压治疗为亚洲高血压患者带来更显著临床获益。 代文 是亚洲拥有最多阳性证据的 ARB 谢 谢 ! 更多信息，请访问 KYOTO HEART Study 网页 ,/special/KHS/# K Y O T O H E A R T S T U D Y 设 为 首 页 加 入 收 藏 联 系 方 式 免 责 声 明 加 为 收 藏 设 为 首 页 DIO-PM009/01-9/2009,本文稿仅作为医学信息交流使用 KYOTO HEART研究 1 2 对于 亚洲人群 对于 日本人群 l 证实缬沙坦对日本高危高血压患者有心血 管保护作用，尤其在抗卒中和心绞痛方面 l 为 ARB在亚洲人群中的应用提供了有用 的信息，因为相比欧美人群，亚洲人群与 日本人群有更为相近的 遗传 和环境 易感性 当前日本三大 ARB干预高血压研究结果不一致 CASE-J （ n=4768）： 坎地沙坦 vs. 氨氯地平； 未显示坎地沙优于对照组 HIJ-CREATE （ n=5005）： 坎地沙坦 vs. 非 ARB； 未显示坎地沙优于对照组 JIKEI-HEART （ n=3081）： 缬沙坦 vs. 非 ARB； 缬沙坦显著降低心脑血管 MM CASE-J HIJ-CREATE 患者人数 4768 5005 治 疗 方案 坎地沙坦 vs. 氨 氯 地平 坎地沙坦 vs. 非 ARB 结 果 未 显 示坎地沙 优 于 对 照 组 未 显 示坎地沙 优 于 对 照 组 坎地沙坦 日本人群临床研究 JIKEI HEART Kyoto Heart 患者人数 3081 3042 治 疗 方案 缬 沙坦 vs.非 ARB 缬 沙坦 vs.非 ARB 结 果 缬 沙坦 较 非 ARB治 疗 方案 显 著降低心 脑 血管事件 发 生危 险 缬沙坦 日本人群临床研究 KYOTO HEART研究： 两组间不良反应无显著差异 2009 HIJ-CREATE 坎地沙坦与对照组相比降压相当，但卒中风险下降无差异 入 组 高危高血 压 患者， PROBE设计 ， 传统 非 ARB基 础 上加用 ARB，中位 随 访 4.2年 ， 两 组 降 压 水平相 当 Kasanuki H, et al., Euro Heart J, 2009; 30: 1203-1212 JIKEI HEART研究：两治 疗组 血 压 控制水平 缬沙坦治疗组 (N=1541) 非 ARB治疗组 (N=1540) 血 压 (mmHg) 160 140 120 100 80 0 收缩压 舒张压 平均收缩压 131 vs 132mmHg n.s. 平均舒张压