在国际指南中的地位变迁王建安

CCB在国际指南中的地位变迁 浙江大学医学院附属第二医院 王建安 影响药物治疗地位的决定因素 循证医学 证据 不良反应 效益 /费用治疗持续性禁忌症 各类降压药物的禁忌症 (ESC/ESH,2007) 噻嗪类利尿剂 痛风 代谢综合症、糖耐量减低 妊娠 -阻滞剂 哮喘、 外周血管病、代谢综合症 糖耐量异常、慢阻肺 A-V阻滞 (2或 3度 ) 运动员和强体力活动者 二氢吡啶类 CCB 快速性心律失常、心力衰竭 非二氢吡啶类 CCB A-V阻滞 (2或 3度 ) 心力衰竭 ACEI和 ARB 妊娠、高血钾症 双侧肾动脉狭窄 醛固酮拮抗剂 肾功能衰竭 高血钾症 绝对 (强制 ) 相对 (可能 ) 二氢吡啶类二氢吡啶类 CCB 唯一无强禁忌症的降压药物唯一无强禁忌症的降压药物 STONE 安全与有效性 INSIGHT 高血压人群获益 PRESERVE 逆转左室肥厚 J-MIND 减缓糖尿病肾病进展 ENCORE 血管内皮保护 JMIC-B 冠心病人群获益 ACTION 冠心病人群获益 NICE-combi 保护肾功能， 减少蛋白尿 ADVANCE-combi 优化的联合方案 i-TECHO 晨峰血压控制 TALENT 优化的降压方案 1996 2000 偱证引导的指南变迁 2001 2003 2004 20052006 2007 2009 CCB研究 为指南的修订提供循证基础 国际降压治疗指南的变迁 JNC 1 7 ESC/ESH BHS WHO/ISH JSH 2003 2007 1977 2003 2001 2006 2003 2007 2000 2004 2009 JNC指南推荐的降压治疗起始药物 指南制定 年份 推荐 药 物 JNC 1 1977 噻嗪类 利尿 剂 JNC 2 1980 利尿 剂 JNC 3 1984 噻嗪类 利尿 剂 或 阻滞 剂 JNC 4 1988 噻嗪类 利尿 剂 或 阻滞 剂 或 CCB 或 ACEI JNC 5 1993 利尿 剂 或 阻滞 剂 JNC 6 1997 利尿 剂 或 阻滞 剂 JNC 7 2003 噻嗪类 利尿 剂 ， 单药 治 疗 或与 ACEI、 ARB、 阻滞 剂 或 CCB 联 合治 疗 JNC 8 2009 CCB的治 疗 地位？ JNC-7：推荐降压治疗流程 2级高血压 SBP160或 DBP 100 推荐应用两种药物联合治疗 ( 噻嗪类利尿剂与 ACEI, 或 ARB, 或 阻滞剂 , 或 CCB联 合治疗 ) 1级高血压 SBP140-145或 DBP90 99 推荐应用噻嗪类利尿剂 (选用 ACEI, ARB, 阻滞 剂 ,CCB, 或联合治疗 ) 生活方式干预 起始药物治疗 血压未达标 血压未达标人群 BP140/90或 BP130/80的糖尿病或肾病患者 无强适应症 强适应症 应用具有强适应症的药物 根据具体情况选用其它降压 药物（利尿剂、 ACEI、 ARB、 阻滞剂或 CCB）治 疗 调整剂量，或加用药物以使血压达标 JNC-7 CCB的地位提升 利尿剂 -阻滞剂 ACEI CCB ARB -阻滞剂 从 JNC-6(1997)到 JNC-7(2003) 降压药物的地位演变 用于起动和持续治疗的降压药物推荐 (ESC/ESH, 2007) 利尿剂 -阻滞剂钙拮抗剂 ACEIARB 2007ESH/ESC指南推荐的降压治疗模式 全剂量的 2-3个 药物联合治疗 全剂量的 单药治疗 轻度血压升高 低 /中度心血管危险 传统目标血压 先前的药物 全剂量 转换低剂量 的不同药物 单药 低剂量治疗 如果没有达到目标血压 如果没有达到目标血压 全剂量的 2-3个 药物联合治疗 显著血压升高 高 /很高心血管危险 更低的目标血压 先前联合药 物全剂量 增加低剂量的 第 3个药物 两药低剂量 联合治疗 如果没有达到目标血压 如果没有达到目标血压 European Heart Journal (2007) 28, 14621536. ESH-ESC Guidelines 2003 ESH-ESC Guidelines 2007 ACE抑制剂 受体阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 ARB ACE抑制剂 受体阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 ARB Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 2007年 ESC/ESH欧洲高血压防治指南 合理联用选择变少，组合更加优化 A: ACEI or ARB B: -阻滞剂 C: CCB D: 利尿剂 (噻嗪类 ) Step 4 顽固性顽固性 HT 加用 : - 阻滞剂 or 螺内酯 or 其它降压药物 * 与其它联合治疗方案相比， 阻滞剂与利尿剂联合治疗方案多用于糖尿病患者 BHS IV (2001)降压药物推荐 Step 3 +A (or B*) C D+ 年龄 (55岁 ) 或黑人 Step 1 A (or B*) C or D Step 2 +A (or B*) C or D NICE/BHS (2006) 降压药物推荐 A: ACEI or ARB B: -阻滞剂 C: CCB D: 利尿剂 (噻嗪类 ) Step 4 顽固性顽固性 HT 加用 : - 阻滞剂 or 螺内酯 or 其它降压药物 * 与其它联合治疗方案相比， 阻滞剂与利尿剂联合治疗方案多用于糖尿病患者 Step 3 +A C D+ 年龄 (55岁 )或黑人 Step 1 A C or D Step 2 +A C or D年龄超过 55岁，或对于黑人高血压患者： 起始降压治疗的首选药物为二氢吡啶类 CCB； 噻嗪类利尿剂为备选治疗方案 心血管病预防指南 (WHO/ISH,2003) 降压药物的选择 对于多数患者，可使用小剂量利尿剂 作为一线治疗药物。 对于部分需要较大幅度降压的患者， 可使用以利尿剂为基础的联合治疗 。 以小剂量利尿剂为初始 /联合治疗的基础 Journal of hypertension 2003, 21: 1983-1992 心血管病预防指南 (WHO/ISH,2007) 降压药物的选择 选择低剂量利尿剂、血管紧张素转 换酶抑制剂或 钙拮抗剂钙拮抗剂 作为降压治 疗的初始治疗药物。 -阻滞剂在强适应症时可作为一线 治疗药物使用。 限制使用血管紧张素受体拮抗剂。 CCB提升为初始 /联合治疗的基础药物之一 JSH 2004 Japanese Guidelines for the Management of Hypertension 日本高血压协会 /作成委员会 The Japanese Society of Hypertension 32: 3-107 日本指南推荐的起始降压治疗的变迁 2000年 根据风险评估结果，起始降压药物治疗 CCB ARB ACEI 利尿剂 阻断剂 阻断剂 * 2004/2009年 血压控制不理想，强化降压药物治疗 原药物加量 更换强效降压药物 联合降压治疗 * 阻断剂：缺乏大规模临床试验证据 降压达标 130/80mmHg 低危患者 中危患者 生活方式干预 6个月 BP140/90mmHg 生活方式干预 3个月 BP140/90mmHg 低危患者 中危患者 生活方式干预 3个月 BP140/90mmHg 生活方式干预 1个月 BP140/90mmHg 高血压患者风险评估 高血压患者风险评估 Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension (JSH 2004) Hypertens Res Vol.29 Suppl (2006) 1 2 3 2004 日本高血压指南推荐的联合降压方案 CCB和血管 紧张 素 受体拮 抗 剂 (ARB) CCB和 ACE抑制 剂 二 氢 吡 啶类 CCB和 受体阻断 剂 CCB和利尿 剂 ACE抑制 剂 和利尿 剂 利尿 剂 和 受体阻断 剂 受体阻断 剂 和 受体阻断 剂 ARB和利尿 剂 ACEI 受体阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 ARB Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension (JSH 2004) Hypertens Res Vol.29 Suppl (2006) 2009 日本高血压指南推荐的联合降压方案 CCB和血管 紧张 素 受体拮抗 剂 (ARB) CCB和 ACE抑制 剂 二 氢 吡 啶类 CCB和 受体阻断 剂 CCB和利尿 剂 ACE抑制 剂 和利尿 剂 利尿 剂 和 ARB Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension (JSH 2009) Hypertens Res Vol.29; 32: 3-107 CCB 利尿剂 -阻滞剂 ACEI ARB联合治疗推荐方案减少 CCB为联合治疗的基础药物 为什么 CCB在日本成为使用最多的降压药物 与其它药物相比， CCB降压能力最佳 CCB能够有效降低卒中风险（日本卒中发生率高于心梗） 在日本， CCB的不良反应报道非常少 在日本， CCB的价格仅在利尿剂之上， CCB的性价比高于 ARB， ACEI与 阻滞 剂 Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension (JSH 2004) Hypertens Res Vol.29 Suppl (2006) CCB被多个国际指南推荐为 起始 /联合降压治疗的一线药物 JNC 7 ESC/ESH 2007 NICE/BHS 2006 WHO/HIS 2007 JSH 2009 Calcium Channel Blocker 一致认为： 中国高血压联盟 2005年 中国高血压防治指南 欧洲心脏病学会 2007年 ESC/ESH高血压防治指南 降压治疗的主要获益源自降低血压本身 为什么 CCB在国际指南中具有如此重要地位？ 为什么 CCB在国际指南中具有如此重要地位？ 患者的获益来自血压的降低 CCB具有卓越的降压效果 血压的降低 靶器官保护 NS ACEI 受体 阻滞剂 CCB 利尿剂 Am J Hypentens 2001,14:241. 降低收缩压， CCB最有效 SBP mmHg 5 10 15 NS P0.005 0 138 mmHg 82 mmHg 180 160 140 120 100 80 60 0 2 4 8 12 18 36 70 87 mmHg 第 1年周 收缩压 舒张压 173 mmHg 99 mmHg 第 2年 第 3年 第 4年 拜新同组 利尿剂组 WHO/ISH 推荐的目 标收缩压 WHO/ISH 推荐的目 标舒张压 INSIGHT试验： 高血压患者，拜新同有效降压达标 Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672. Mancia 23(3):641-8. * - 38 * - 33 * - 28 - 23 * - 16 血压的降低使患者显著获益 对亚临床靶器官损害的早期评估及预防 CCB的心脏保护作用 PRESERVE研究 硝苯地平控释片逆转左室肥厚与 ACEI相当 依那普利（ n 104） 硝苯地平控释片 （ n 118） RB. Devereux, V Palmieri, N Sharpe, et al. Circulation. 2001;104:1248-1254 室间隔厚度室间隔厚度 左心室重量指数左心室重量指数 -0.14 -0.12 -0.1 -0.08 -0.06 -0.04 -0.02 0 治疗前后的改变（ cm） 24周 48周 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 治疗前后的改变（ g/cm2） 24周 48周 *P0.05 *P0.01 长效 CCB逆转左室肥厚 硝苯地平控释片降低冠心病心衰和冠脉重建风险 致残性 卒中 心衰 顽固性 心绞痛 冠脉造影 CABG PTCA 变化百分比 (%) *P0.05 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 -14 -21% -8 22 * - 29 -18 - 8 -14 * * Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:84957. CCB的血管保护作用 脑卒中与颈动脉内中膜厚度 (IMT)关系密切 New England Journal of Medicine, 1999;340:14-22 内膜中层厚度的 五分位数 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 2 3 4 5 13.6 18.4 22.2 40.9 7.8每 1000 名病人 年 出现心梗或中风的比率 脑卒中的发生与 IMT的增厚呈正相关 CCB/ACEI对 CIMT的降低优于 阻滞剂 /利尿剂 -100 -50 0 100 Trial n Baseline IMT (m) Change/ y (m) Difference (m/y,95% CIs) MIDAS VHAS INSIGHT ELSA ALL CCBs Old:New 441:442 191:186 164:160 1012:1023 1808:1811 Old:New 1170:1170 908:902 660:668 1162:1159 Old:New 50:40 16:15 5:-1 15:13 Heterogenelty X =2.1, P=0.65 40:12 28:22 127:127 126:128 321:319 Heterogenelty X =4.8, P=0.19 Laars DAPHNE All trials 592:575 750:770 1220:1220 1210:1200 -52:-32 160:100 10:-2 -2:-2 CELIMENE Roman PHYLLIS1 PHYLLIS2 All ACEIs 111:114 39:41 2279:2285 821:833 1430:1390 -37:-38 -60:-50 Heterogenelty 50 CIMT降低 CCB -5m(-9 to -1), P=0.007 ACEI -1m(-5 to 2), P=0.52 全部研究 -3m(-5 to -0.3), P=0.03 X =10.4, P=0.32 Wang Jiguang Stroke. 2006;37:1933-1940 CCB降低 CIMT优于 ACEI Koshlyama Topouchlan Pontremoll Stanton ELVERA All trials Trial n Baseline IMT (m) Change/y (m) ACEIs:CCBs 11:11 18:21 16:15 34:35 63:63 142:145 ACEIs:CCBs : 680:720 820:840 792:763 1075:1019 ACEIs:CCBs 22:-104 -80:-40 -65:-110 -27:-48 0:-17 -100 -50 0 50 100Favors CCBs Favors ACEls 与 ACEI相比， CCB每年更多减少 CIMT约 23m (95% CI, - 42 to - 4; P 0.02) X =4.5, P=0.34Heterogeneity 23 m ( 42 to 4) p=0.02 Difference (m/y,95% Cls) Wang Jiguang Stroke. 2006;37:1933-1940 INSIGHT研究 拜新同 较利尿剂更有效逆转 IMT增厚 mm /年 -0.0020 0 0.0020 0.0040 0.0060 0.0080 * 拜新同 利尿剂 0.0077 0.0018 -0.0007 0.0020 进展 逆转 P =0.003 试验终点基线 Circulation. 2001;103:2949-2954. N=6,321 ENCORE 研究： 硝苯地