医学ppt课件肾素血管紧张素系统药理

第二十三章 肾素血管紧张素系统药理 第一节 肾素血管紧张素系统 renin-angiotension system , RAS 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 ACEI ACE的活性部位有两个结合点 (1)含 Zn2+的 结合点 ACE抑制药与 Zn2+结合的基团有： （ 1） 含有 巯 基（ SH）： 如卡托普利。 （ 2）含有 羧羧 基 （ COOH）： 如依那普利、雷 米普利、培哚普利、贝那普利等。 （ 3）含有 磷酸 基（ POO）： 如福辛普利。 一、化学结构与分类一、化学结构与分类 二、药理作用与应用二、药理作用与应用 基本药理作用 (1)阻止 Ang 的生成及其 作用 (2)保存缓激肽的活性 缓激肽 +B2-R +PLC + NO合酶 NO 产生 IP3 释放细胞内 Ca2+ + PLA2 PGI2 舒张血管、降血压、抗血小板聚集和抗心 血管重构 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 (3)保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作 用：用： 与抗氧化有关。与抗氧化有关。 (4)抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用 ： 与与 B2-R 、 PKC有关。有关。 (5)增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏 感性感性 (6)阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 :可能与缓激肽可能与缓激肽 B2-R 有关。有关。 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 临床应用临床应用 （ 1） 治疗高血压治疗高血压 Hypertension： 轻、中 度高血压单用；加用利尿药增效； 对 伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压者为 首选。 （ 2）治疗充血性心力衰竭）治疗充血性心力衰竭 CHF与心肌与心肌 梗死梗死 AMI： 可降低心衰者死亡率，改善预后，延长 寿命； 降低心梗并发心衰的死亡率 。 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 (3）治疗糖尿病性肾病和其他肾病）治疗糖尿病性肾病和其他肾病 Nephropathy： 能改善或阻止 1型和 2型糖尿病 肾功能的恶化。（保护肾脏与舒张肾 出球小动脉和缓激肽有关） 1. 首剂低血压首剂低血压 ：口服吸收快、生物利用度：口服吸收快、生物利用度 高的多见。高的多见。 2. 咳嗽：咳嗽： 无痰干咳，是被迫停药的主要原因无痰干咳，是被迫停药的主要原因 。可能是缓激肽、。可能是缓激肽、 PG、 P物质在肺内蓄积物质在肺内蓄积 的结果。的结果。 3. 高血钾高血钾 ： 使依赖使依赖 Ang 排钾的醛固酮减少排钾的醛固酮减少 。 4. 低血糖：低血糖： 增加对胰岛素的敏感性。增加对胰岛素的敏感性。 三、不良反应三、不良反应 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 5. 肾功能损伤肾功能损伤 ：加重肾 A阻塞或肾 A硬化造 成的双肾血管病者的肾功能损伤。 6. 妊娠与哺乳妊娠与哺乳 ： 7. 血管神经性水肿血管神经性水肿 ： 8. 含含 -SH化学结构的化学结构的 ACE抑制药的不良反抑制药的不良反 应应 ： 味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（青霉胺 样反应）。 不良反应 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 四、常用四、常用 ACE抑制药的特点抑制药的特点 卡托普利（ captopril） 【 药理作用 】 含有一 SH基团 1.直接抑制 ACE的作用，降压作用起效 快。 2.有自由基清除作用， 可防治与自由基有 关的心血管损伤 。 【 体内过程 】 口服吸收快，生物利用度 75%，宜饭前 1小 时服用。 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 【 临床应用临床应用 】 1.高血压：高血压： 可单用或与其他抗高血压药合可单用或与其他抗高血压药合 用。用。 2.充血性心力衰竭充血性心力衰竭 ：可降低病死率。：可降低病死率。 3.心肌梗死心肌梗死 ：保护缺血心肌，改善心功能：保护缺血心肌，改善心功能 和降低病死率。和降低病死率。 4.糖尿病性肾病糖尿病性肾病 ： FDA唯一批准的用于该唯一批准的用于该 病治疗的病治疗的 ACE抑制药。抑制药。 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 【 不良反应不良反应 】 毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等 。 禁用于双侧肾禁用于双侧肾 A狭窄患者。狭窄患者。 依那普利（依那普利（ enalapril) 其活性代谢物依那普利酸对其活性代谢物依那普利酸对 ACE的抑制的抑制 作用比卡托普利强约作用比卡托普利强约 10倍，显效缓慢，倍，显效缓慢， 作用时间长，口服吸收不受食物影响。作用时间长，口服吸收不受食物影响。 治疗高血压和慢性心功能不全。治疗高血压和慢性心功能不全。 赖诺普利赖诺普利 (lisinopril) 口服不受食物影响，作用持久，对口服不受食物影响，作用持久，对 ACE 的抑制作用时间比依那普利稍强。的抑制作用时间比依那普利稍强。 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 苯苯 那普利（那普利（ benazepril) 在肝脏水解为在肝脏水解为 苯苯 那普利酸起效。作用那普利酸起效。作用 强强 ,持效时间长。可用于高血压、心力衰持效时间长。可用于高血压、心力衰 竭和各种肾病。竭和各种肾病。 福辛普利（福辛普利（ fosinopril) 含有磷酸基（含有磷酸基（ POO） ,是前药，对心是前药，对心 脑脑 ACE抑制作用强而持久，由肝肾双通道抑制作用强而持久，由肝肾双通道 排泄在肝或肾功能减退者，一般不需减量排泄在肝或肾功能减退者，一般不需减量 。 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 第三节第三节 血管紧张血管紧张 素素 受体（受体（ AT1受体）拮抗药受体）拮抗药 一、基本药理作用与应用一、基本药理作用与应用 AT1受体被阻滞后， AngII收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致 血压降低 阻滞 AngII的促心肌细胞增殖肥大作用， 能防止心血管的重构 增加血浆中的 AngII水平，通过激活 AT2 受体，产生舒张血管、降低血压，抑制心血 管重构的作用 二、二、 AT1受体受体 拮抗药与拮抗药与 ACE抑制药比较及抑制药比较及 合理用药合理用药 1.AT1受体受体 拮抗药作用比拮抗药作用比 ACE抑制药更完全；抑制药更完全； 2.缺乏缺乏 缓激肽缓激肽 -NO途径的心血管保护作用途径的心血管保护作用 ； 3.AT1受体受体 拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽 ； 4. 无增敏胰岛素无增敏胰岛素 和降低血浆纤维蛋白原的作用和降低血浆纤维蛋白原的作用 ； 5. 在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。 血管紧张血管紧张 素素 受体（受体（ AT1受体）拮抗药受体）拮抗药 三、三、 AT1受体受体 拮抗药拮抗药 - 氯沙坦（氯沙坦（ losartan ） 【 药理作用药理作用 】 EXP3174是其活性代谢产物。是其活性代谢产物。 1.对肾脏血流的影响与对肾脏血流的影响与 ACE抑制药相似，对抑制药相似，对 高血压、糖尿病合并肾功能不全者有保护作高血压、糖尿病合并肾功能不全者有保护作 用；用； 2.促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利；促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利； 3.久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。 血管紧张血管紧张 素素 受体（受体（ AT1受体）拮抗药受体）拮抗药 【 体内过程体内过程 】 口服易吸收，生物利用度口服易吸收，生物利用度 33%，不易，不易 通过血脑屏障。通过血脑屏障。 【 临床应用临床应用 】 用于高血压的治疗。用于高血压的治疗。 【 不良反应不良反应 】 较少，少数出现眩晕。较少，少数出现眩晕。 禁用禁用 于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。 避免与补钾或留钾利尿药合用。避免与补钾或留钾利尿药合用。 血管紧张血管紧张 素素 受体（受体（ AT1受体）拮抗药受体）拮抗药 AT1受体受体 拮抗药拮抗药 -氯沙坦氯沙坦 缬沙坦缬沙坦 对对 AT1受体的亲和力比受体的亲和力比 AT2受体强受体强 24000 倍。倍。 可单用或与其他药合用治疗高血压可单用或与其他药合用治疗高血压 。 不良反应发生率较低。低钠或血容量不不良反应发生率较低。低钠或血容量不 足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆 汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缬沙汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缬沙 坦有引起低血压的危险。用药期应慎用坦有引起低血压的危险。用药期应慎用 留钾利尿药与补钾