第五章芳胺及芳烃胺类药物的分析 ppt课件

第五章 芳胺及芳烃胺类药物的分析 The Analysis of Aromatic amines and Aromatic alkylamines 芳胺类药物指氨基直接与苯环相连 。 芳胺类 * : 酰胺类 、 对氨基苯甲酸酯类 苯乙胺类 氨基醚衍生物 芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上。 1.结构特点： 苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位 或对位有取代基。 第一节 芳胺类药物的分析 一、酰胺类 l代表药物有： 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因 l2 性质 ： 利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基， 有很大空间位阻，水解较为困难。（利多 卡因在 80%的硫酸溶液中加热才能水解） l 水解后可发生重氮化反应 l具有酰胺结构 共性。 l水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应 。 l 碱性 l利多卡因侧链中具有叔氨 N原子，显弱 碱性，能与酸成盐，且能与生物碱沉淀 试剂或重金属离子反应。 l 与 FeCl3反应 l具有酚羟基或水解后能产生酚羟基（对 乙酰氨基酚），可与 FeCl3作用呈色。 l 紫外吸收 l具有苯环结构，有紫外吸收 。 l二、对氨基苯甲酸酯类 l具有对氨基苯甲酸酯基本结构。 l具有游离的芳伯氨基。 1 结构特点 ： l代表药物有： 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸丁卡因 l2 性质： 具有芳伯氨基，发生重氮化 或重氮化 -偶合反应 碱性 具有脂烃胺侧链 碱性，能与生 物碱沉淀试剂发生反应。 具有酯的结构，容易水解。 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收。 三 、 鉴别反应 l1、重氮化 -偶合反应 l具有芳伯氨基药物，如盐酸普鲁卡因等 ，在酸性溶液中与 NaNO2TS发生重氮化 反应，再与碱性 -萘酚偶合产生红色偶 氮化合物。 l具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚， 水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应 。 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与 NaNO2作用生成乳白色 N-亚硝基化合物 沉淀。 l2、三氯化铁反应 l具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可 与 FeCl3TS作用显蓝紫色。 l3、与生物碱沉淀试剂反应 l具有烃胺侧链，与生物碱沉淀试剂反应 . l根据沉淀颜色或测定沉淀熔点进行鉴别。 l常用生物碱沉淀试剂：氯化金试液 , 碘试液 ,碘化汞钾试液 ,苦味酸试液等。 l4、与重金属离子反应 l(1) 与铜离子的反应 l(2) 与钴盐反应 5 羟肟酸铁的反应 l具有酰胺结构，被 H2O2氧化成羟肟酸，羟肟 酸与 FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即 变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。 具有酰胺结构的药物 羟肟酸 羟肟酸铁 l6、水解产物的反应 l(1) 苯佐卡因的鉴别试验 l (2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验 三 杂质检查 l1、对乙酰氨基酚杂质检查 对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、 硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一 般杂质外，还需要检查： 乙醇溶液的澄 清度与颜色 、 有关物质（对氯乙酰苯胺 ） 、 对氨基酚 等特殊杂质。 对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成 。 l(1) 乙醇溶液的澄清度与颜色 l对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液 不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。 l生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品 ，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑 浊。 l中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显 橙红色或棕色。 （ 2）有关物质（对氯乙酰苯胺） 副反应副副反应 对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚 时，如发生这样的副反应就能够引入 对氯乙酰苯胺。 副反应 lTLC法 l 样品液 l 对照液 l对氯乙酰苯胺乙醚溶液（ 50g/ml） l 分离系统 l硅胶 GF254 l氯仿 -丙酮 -甲苯（ 1352） l 限量 : l 点样量 l样品液： 200l l 点于硅胶 GF254薄层板上 l对照液： 40l l 判断 l在 254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照 品主斑点 Rf值相同的斑点比较 ,不得超过其大 小与颜色。 l(3) 对氨基酚 l制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水 解都能引入对氨基酚 l 检查原理： l对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰 化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液 比较判断对氨基酚的限量。 l 检查方法： l限量： 0.005% l四、含量测定 l1 亚硝酸钠滴定法 l 原理 l具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与 NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗 NaNO2量，计算出含量。 l潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基 等，可先水解或还原，得芳伯氨基后， 再进行测定。 l 操作中的主要条件 重氮化反应属于分子反应 滴定液 NaNO2及反应生成的重氮 盐都不稳定 反应速度受多种因素影响 第一步反应速度比较慢，而后两步反应速 度则比较快。 l 反应速度与药物结构的关系 重氮化反应机制： la. 当苯环上特别是氨基邻位或对位上有 吸电基时 ,如 l吸电基通过诱导效应使氨基 上电子云密度降低，从而碱 性降低，游离芳伯胺浓度增 大，所以反应速度就快。 等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。 lb. 当在苯环上有供电基时，则使反 应速度降低。如 等 。 l供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢 。 l 反应速度与酸及酸度的关系 la. 酸的种类 l重氮化反应在 HBr、 HCl、 H2SO4中 反应速度是 HBr HCl H2SO4 K1比 K2大 300倍 l用 HBr时，生成 NOBr量大，反应速度快 。 l但 HBr价格贵，用盐酸代替，为加快反 应速度，需加入 KBr（ 催化剂）。 l产生 HBr与 HNO2反应，可生成大 量 NOBr， 加快反应速度。 lb. 盐酸的用量 l理论上 : 芳胺 盐酸 11mol l实际上 : 芳胺 盐酸 12.56mol l原因： 强酸性可加速反应 重氮盐在酸性下稳定 酸性下避免副反应发生。 l如盐酸量增加，则反应向左进行。 l如盐酸浓度太大，反到会使游离芳伯氨 的量减小（成盐），而影响重氮化反应 速度，使反应速度减慢。 如酸度不足则没反应的芳胺与生成的重 氮盐产生偶氮氨基化合物，而影响测定 结果。 l 反应速度与滴定时温度的关系 l一般，温度升高反应速度加快。 l但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定， 温度升高重氮盐分解速度也加快。 l另外，温度高时，滴定液亚硝酸钠也容 易分解逸失，而影响测定结果。 l所以， 重氮化反应应在低温条件下进行 。 l中国药典规定：在 30C以下， 把滴定管尖端插入液面下 处进行滴定。在滴定时一边搅 拌一边加入大部分标准溶液。 到近终点时把滴定管提出液面， 用水冲洗后再继续滴定至终点。 标准溶液在液面下加入，可避 免 NaNO2挥发。 l 反应速度与滴定速度的关系 l重氮化反应属分子反应，反应速度比较 慢，滴定速度不能过快。 l尤其是近终点时，更要慢慢地滴定。近 终点时，游离芳伯胺浓度非常低，反应 速度就更慢了。 l所以，每加一滴标准液后，要搅拌 15 分钟后再判断终点。 l 指示终点的方法 l重氮化滴定法指示终点的方法有 : 永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法 l我国药典主要采用永停滴定法指示终点 l 永停法 l 原理： l 在被测溶液中插入两个相同铂 电极，在两个电极间加 10200mV电压，并且在回路中 串联一个灵敏的检流计（ 10A 9/格）。 l 当用 NaNO2滴定时，在终点前回 路中没有电流，电流计指针指 零。 l 当到达滴定终点时，由于溶液 中有微过量的 NaNO2， 使得在两 个电极上发生氧化还原反应 阳 极 ： l导致在两电极间有电子流动，从而回 路中有电流产生，使得电流计指针发 生偏转并且不再返回零点。 阴 极 ： l 电位法 l在被测溶液中插入甘汞 -铂电极， l到达滴定终点时，溶液中稍过量的 NaNO2使电位产生突跃，从而指示 终点。 lUSP采用这个方法指示终点。 l 外指示剂法 l淀粉 -KI糊剂或试纸 l原理： 当达到滴定终点时，溶液中稍过量 的 NaNO2在酸性条件下氧化 KI析出 I2， I2遇淀粉显蓝色。 l使用方法： l滴定时，把淀粉 - KI试液滴在白磁 板上，用玻璃棒 蘸取少量被滴定 的溶液，在白磁 板上划，如果立 即出现蓝色即已 到滴定终点。 l外指示剂法的缺点 ： 由于滴定的溶液是强酸性， KI遇光能 被空气氧化析出碘，所以，在没有 达到终点时，就有可能呈现蓝色， 而造成误判。 由于经常蘸取溶液进行试验，可造成 滴定液的损失而带来误差。 方法难掌握。 l 内指示剂法 l内指示剂法指示终点，操作简便，但生 成重氮盐一般都带有颜色，干扰指示剂 颜色变化的观察，尤其是颜色很深时， 更是这样。 l在重氮化滴定法中，内指示剂法应用不 是很广泛。 第二节 苯乙胺类药物分析 l一 结构特点 l具有烃胺侧链，属于芳烃胺类药物。 l多数在苯环上有 12个羟基取代基。 l如在苯环 3、 4位上有羟基取代，则为儿茶 酚胺类药物。 l代表药物 肾上腺素 去甲肾上腺素 l二 性质 ： l1. 易被氧化 l邻苯二酚或苯酚结构，易被氧化呈色。 l3. 具有旋光性 具有手性碳原子，具有光学活性。 l2. 显碱性 具有烃胺侧链，显弱碱性。能与酸成盐。 l三鉴别试验 1.氧化反应 区别肾上腺素和去甲肾上腺素。 2. 三氯化铁反应： 在 0.1mol/L盐酸中与 Fe3+显翠绿色， 加氨试液后，显紫色或紫红色 四、肾上腺素中肾上腺酮的检查（讲过 ） 五、含量测定 （一） 非水溶液滴定法 （二） 溴量法 第三节 氨基醚衍生物类药物的分析 盐酸苯海拉明 一 . 代表药物 1.结构 l2.