脓毒症失和谐现象及对策ppt课件

脓毒症的 免疫 “ 失和谐 ” 现象及对策 1 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒脓毒 症免疫紊乱的治疗策略症免疫紊乱的治疗策略 脓毒脓毒 症的发生机制症的发生机制 脓毒症的流行病学资料脓毒症的流行病学资料 全身炎症反应与免疫抑制全身炎症反应与免疫抑制 内容提要内容提要 2 仅供医学科学交流 UTI201202 ICU严重脓毒症年发生率 中国现代医药杂志 2008年 8月第 10卷第 8期 8.68% 巴西 德 国 中国 27.3% 11% 3 仅供医学科学交流 UTI201202 ICU脓毒症患者的死亡率 Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Crit Care Med 2006; 34:3443534 仅供医学科学交流 UTI201202 SIRS标准： 体温 38 或 90次 /分 呼吸 20次 /分，或高通气使 PaCO212000/mm3或 10% 感染引起的 SIRS 已证实或疑似的感染 2项 SIRS标准 脓毒症 伴 器官功能障碍 Cr 升高 INR升高 精神状态改变 乳酸升高 低血压，对液体复苏有反应 严重脓毒症伴低血压 对液体复苏失去反 应（ 30cc/Kg） SIRS Sepsis Severe Sepsis Septic Shock Joan.Li, et al. Hospital Practice, Volume 39, Issue 3, August 2011,ISSN-2154-8331 脓毒症的进展及诊断标准 5 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒脓毒 症免疫紊乱的治疗策略症免疫紊乱的治疗策略 脓毒脓毒 症的发生机制症的发生机制 脓毒症的流行病学资料脓毒症的流行病学资料 内容提要内容提要 全身炎症反应与免疫抑制全身炎症反应与免疫抑制 6 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒症是如何发生的？ 7 仅供医学科学交流 UTI201202 线粒体功 能障碍 凋亡 免疫麻痹 PAMPs DAMPs PRRs 细菌 1.PAMPs和 DAMPs 与 PRRs结合 3.临床脓毒症 免疫学网络效应 中性粒细胞、 淋巴细胞、树 突状细胞激活 NO释放 血管舒张 凝血 补体活化 细胞因子 释放 2.诱导炎症反应 微生物引爆不同的 “ 瀑布 ” 反应 相互影响 导致脓毒症发生 Reetta H.et al, Journal of Infection (2011) 63, 407e419 8 仅供医学科学交流 UTI201202 反应平衡 病原体清除 组织恢复 完全恢复 传入迷走神经 传出迷走神经宿主细胞先天性免疫反应 细胞因子释放抑制 通过免疫细胞上的 a7 胆碱能受体 过度炎症反应 细胞因子调节机制 凝血激活 补体激活 免疫抑制 TLR信号抑制 免疫细胞凋亡 早期死亡 急性器官功能障碍 晚期死亡 继发再次感染 PAMPs TLRs DAMPs M受体 脾 反应失衡 脓毒症发生的中心 环节 促 炎反应和抗炎反应机制的失衡 van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43 9 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒症的 关键因素 van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43 10 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒脓毒 症免疫紊乱的治疗策略症免疫紊乱的治疗策略 脓毒脓毒 症的发生机制症的发生机制 脓毒症的流行病学资料脓毒症的流行病学资料 内容提要内容提要 全身炎症反应与免疫抑制全身炎症反应与免疫抑制 11 仅供医学科学交流 UTI201202 思 考 12 仅供医学科学交流 UTI201202 林洪远 ,盛志勇 .中国 危重病急救医学 2004年 2月第 16卷第 2期 1.淋巴细胞 (包括 B细胞和 T细胞 ，特别是 CD细胞 )及树突状细 胞的加速凋亡 2.凋亡细胞的吸收引起抗炎细 胞因子 Il-10和 TGF-的 释放 3.活化细胞表面 分子 （ 如 HLA-DA）的表达下调 ， T细胞 “消耗 ”，以及抑制细胞（ 如调节 T细胞）的 增加 因素 免疫抑制 的影响因素 免疫抑制 Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:13496213 仅供医学科学交流 UTI201202 细胞凋亡的发病机制 脓 毒症的免疫抑制主要是 特 异性免疫 功能的抑制 林洪远 ,盛志勇 .中国 危重病急救医学 2004年 2月第 16卷第 2期 脓毒症中某些促炎细胞因子 ，如 TNF-a、 Fas配体 (FasL) 、颗粒酶，以及肾上腺糖皮 质激素是引发细胞凋亡加速 的主要诱导物 通过激活细胞浆内的一种被 称作 caspase的蛋白实现 14 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失 Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:134962 15 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒症患者同时 存在 非特 异性全身炎症反应 亢进和特异性免疫 功能下降 Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:134962 林洪远，管向东等，中华医学杂志 2007年 2月 13日第 87卷第 7期 16 仅供医学科学交流 UTI201202 促炎介质的 级联释放推动了全身炎症反应的发生 Systemic inflammatory response syndrome. British Journal of Suqery 1997,84920-935 巨噬细胞 中性粒细胞 内皮细胞 平滑肌细胞 氧自由基 前列腺素 白三烯 血栓素 、 NO 补体 趋化因子 内皮素 LPS TNF-a 血小板 毛细血管渗漏 TNF-a、 IL-1、 IL-6是关键的炎症始动因子 各种介质相互作用， 引发级联反应 ，增强炎症过程。不断增强的炎症和凝血过程导致大量炎性 细胞和内皮细胞凋亡、血栓形成、微循环功能破坏 ,同时大量二级介质释放 ,如花生四烯酸代谢 产物、氧自由基、一氧化氮等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致 MODS的 产生 17 仅供医学科学交流 UTI201202 院内严重脓毒症死亡 (n=30) 院 内严重脓毒症存活 (n=49) 血浆 HMGB1(ng/ml) 住院天数 P=0.001 在 遭受 LPS、 TNF-a仅 或 IL-1等刺激 后，活化的 单核 -巨噬细胞 可释放出 大量 HMGB1。 在攻击后 9 16 h，血液中 HMGB1水平 显著升高 ，并可持续至发病后 1周 HMGB1也 可激活单核细胞、 中性粒细胞 ， 促进多种 细胞因子产生；并进一步刺激 细胞分泌更多 的 HMGBl； 进而 导致 机 体炎症反应的级联 效应 HMGB1在机体炎症反应中扮演着 “ 晚期 ” 介质的角色， 加剧并延长机体炎症反应过程 1.Angus DC, et al.Crit Care Med. 2007 Apr;35(4):1061-7 2.姚咏明 .中国急救医学 2009年 8月第 29卷第 8期18 仅供医学科学交流 UTI201202 全身炎症反应持续存在的可能因素 Stearns-Kurosawa DJ, et al, Annu Rev Pathol 2011; 6:19 48 中国 医师进修杂志 2006年 12月第 29卷第 12期内科版 19 仅供医学科学交流 UTI201202 中国 医师进修杂志 2006年 12月第 29卷第 12期内科版 亢进的炎症反应 SIRS Sepsis Severe Sepsis Septic Shock 亢进的炎症反应始终是脓毒症发展 的 主线 20 仅供医学科学交流 UTI201202 IL-6及 IL-10两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性 Ivan Gunjaca, et al. Inflammation, Vol. 35, NO. 2, April 2012 SAP/Mild入院后前 3天血浆细胞因子 平均 浓度 IL-10与 IL-6相关性 , r=.79640,P=0.0001 死亡和手术干预分层后细胞因子水平 21 仅供医学科学交流 UTI201202 促 炎和抗炎因子的联合评分 更能预测脓毒 症 患者 的 预后 D. Andaluz-Ojeda et al. / Cytokine 57 (2012) 332336 在第 3天及第 28天， IL-6、 IL-8和 IL-10联合评分 较单个 细胞因子 评分的死亡危险度高 2-3倍 这可能代表一种新的监测手段 以 指导脓毒症的治疗 22 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒脓毒 症免疫紊乱的治疗策略症免疫紊乱的治疗策略 脓毒脓毒 症的发生机制症的发生机制 脓毒症的流行病学资料脓毒症的流行病学资料 内容提要内容提要 全身炎症反应与免疫抑制全身炎症反应与免疫抑制 23 仅供医学科学交流 UTI201202 林洪 远 等 中国危重 病急救医学， 2003， 15(3)： 135138 逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细 胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗 ? 免疫功能获明显改善且存活的 患者，两种 主要促炎细胞因子 TNF-a和 IL-6 不但没有 增加反而 下降 ， 其中 IL-6 下降最显著 ; 死亡患者细胞因子没有明显变化 , 其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的 趋势 24 仅供医学科学交流 UTI201202 3 Trials 3 Trials 5 Trials 入组患者数 抗炎治疗失败的因素 试验因子无效 试验因子剂量不足 干预时间不恰当 患者混杂因素太多 单一治疗效果不好 Jean-Louis V, et al. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:10849325 仅供医学科学交流 UTI201202 无论实施抗炎或 免疫刺激 ，单一治疗均不足以有效逆转免 疫炎症反应 紊乱 ，而应该是抗炎与免疫刺激治疗 并举 林洪远，管向东等，中华医学杂志 2007年 2月 13日第 87卷第 7期 脓毒症免疫紊乱治疗策略 抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免 疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能， 使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。 脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺 激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键 26 仅供医学科学交流 UTI201202 免疫调节药物的选择 林洪远，管向东等，中华医学杂志 2007年 2月 13日第 87卷第 7期27 仅供医学科学交流 UTI201202 乌司他丁的生化性质 来源于肝脏 乌司他丁是从健康男性尿液中分离提取的分子 量为 67KD 的一种糖蛋白 等电点为 2.6，是一种热稳定的酸性蛋白 28 仅供医学科学交流 UTI201202 C端 K区 ： 抑制多种水解酶 N端 K区： 抑制组织蛋白酶 G 和弹性蛋白酶 O-硫酸软骨素糖链： 与细胞、 钙 结合 ， 稳定 溶酶体膜、 抑制炎 性细胞因子释放 N-糖链： 调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力 Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):116 29 乌司他丁的分子结构 仅供医学科学交流 UTI201202 酶的分类 酶的名称 抑制 50%酶活性的 UTI浓度（ U/ml） 蛋白酶 胰蛋白酶 6.8 - 糜蛋白酶 9.4 粒细胞弹性蛋白酶 5.6 组织蛋白酶 G 15.7 纤溶酶 34.7 胰弹性蛋白酶 1,675 肠激酶 3,000 脂酶 脂肪酶 230 糖类水解酶 透明质酸酶 75 淀粉酶 2,500 乌司他丁抑制胰蛋白酶、 - 糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的 活性 乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强 乌司他丁抑制多种水解酶 30 仅供医学科学交流 UTI201202 主要信息 2的故事点：乌司 他 丁 抗 炎机制 1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 11401147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca+ Ca2+ Ca2+TNF-a 刺激因子 Ca2+ ERK1/2 磷酸化 NF-B/Egr-1活化 TNF-a/IL-1 TNF-a TNF-a TNF-a TNF-a TNF-a 硫酸软骨素糖链 结合 Ca 2+ 结合 细胞 X X X 抑制钙内流 ，阻断信号转 导，减少 TNF-a/IL-1产生 X 稳定细胞膜 , 抑制 TNF-a/IL-1 释放， 阻断炎症 级联反应 稳定 溶酶体 膜 ，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害 乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放 31 仅供医学科学交流 UTI201202 乌司他丁对溶酶体膜的稳定作用 *P0.05 vs. A2; *P0.05 vs. control. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 16 32 仅供医学科学交流 UTI201202 方法：本研究采用多中心、前瞻、随机、对照方法 共 433例患者进入本研究 进入 ICU内严重脓毒症 (Marshall 评分 5-20)的患者人选 对照组：常规治疗； 治疗组： 第一阶段：常规治疗 +乌司他丁 30万 U/d+迈普新 1.6mg/d 第二阶段： 常规治疗 +乌司他 丁 60万 U/d+迈普 新 3.2mg/d 连续 7d 进行 28 d和 90 d预后等疗效评估 林洪远，管向东等，中华医学杂志 2007年 2月 13日第 87卷第 7期 乌司他 丁 与 a1胸腺 肽联合治疗严重脓毒 症 一 种新的免疫调理治疗方法的临床研究 33 仅供医学科学交流 UTI201202 第二阶段全分析集： 28天绝对 存活率提高 13.2，相对存活率 提高 21.4 ； 90d绝对存活率提高 15.0，相对存活率 提高 31.2 林洪远，管向东等，中华医学杂志 2007年 2月 13日第 87卷第 7期 治疗组明显 改善严重脓毒症患者 28d和 90d预后 % (P=0.0088) (P=0.0054) 34 仅供医学科学交流 UTI201202 林洪远，管向东等，中华医学杂志 2007年 2月 13日第 87卷第 7期 治疗后 28d APACHII评分和 MarshaII评分 ：治疗组 降幅明显大于对照组 治疗后 28d 单核细胞 HLA-DR： 治疗组增幅明显大于对照组 35 仅供医学科学交流 UTI201202 脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组成员 解放军总医院第一附属医院 (林洪远、姚咏明 )； 中山 医科 大学 第一附属医院 (管向东 )； 佛山 第一人民医院 (周立新 )； 中南 大学湘雅医院 (艾宇航 )；山东齐鲁大学医院 (王可富 )；佛 山中医院 (张斌 )；重庆医科大学第一附属医院 (代远斌 )；南 京 鼓楼医院 (顾勤 )；宁夏医学院第一附属医院 (曹相原 )； 郑州 大学第一附属医院 (孙荣青 )；兰州医学院第一附属医 院 (李玉民 )；杭州浙江医院 (严静 )；中山医科大学第二附属 医院 (蒋龙元 )；大连医科大学第一附属医院 (万献尧 )；广州 军区总医院 (苏磊 )；山东省立医院 (王春亭 )；哈尔滨医科大 学第一附属医院 (于凯江 )；解放军总医院第二附属医院 (马 朋林 )；北京宣武医院 (贾建国 )；北京友谊医院 (王红 ) 36 仅供医学科学交流 UTI201202 乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的 影响及疗效评价 重 症脓毒症患者 63例 随机 分成对照组 ( 组 , n = 21) UTI 1万 U/kg/d组 ( 组 , n = 21) UTI 2万 U/kg/d组 ( 组 , n = 21) 治疗 前及治疗后 5d分别采外周血检测 TNF- 、 IL-1 、 IL-10、 MDA和 SOD水平并 进行 APACHE 评分。记录 28d病 死 率 倪红英，方强等 .中国急救医学 2008年 4月第 28卷第 4期37 仅供医学科学交流 UTI201202 乌司他丁 2万 U/kg/d有效抑制促炎 因子 倪红英，方强等 .中国急救医学 2008年 4月第 28卷第 4期38 仅供医学科学交流 UTI201202 39 乌司他丁对重度脓毒症患者 淋巴细胞 亚群 的影响 40 2003年 11月至 2004年 11月综合 ICU收治患者，年龄 16岁， 符合重度脓毒症诊断标准 患者 46例 ，用抓阄法随机分为 A、 B两组，每组各有患者 23例 A组为常规治疗组 ，常规治疗包括抗感染、静脉及肠内营养 支持、维持酸碱水电平衡、适当镇痛镇静、必要的机械辅助通 气及其他对症支持治疗 B组为乌司他丁组 ，在