药理学第一至四章课件

药理学 陈少雅 福建医科大学药学院 药理学系 英国著名的细菌学家 亚历山大 弗莱明 / 英国病理学家弗洛里 /德国生物学家钱恩 第一章 药理学总论 绪言 l 药理学 (pharmacology) 医学基础学科 l 药物 (drug) 物质 l 药物效应动力学 (pharmacodynamics) l 药物代谢动力学 (pharmacokinetics) l 性质与任务 l 实验方法：临床药理学 (clinical pharmacology) l 药物发展史 l 新药开发与研究 l 学习方法及参考书 药理学 药物代谢 动力学 药物效应 动力学 药物 药物对机体的作 用及作用机制药物在机体影响下 所发生的变化及 其规律 改变或查明机体的 生理功能和病理 状态，用以预防 、诊断治疗疾病 的物质 性质与任务 l 性质 桥梁学科 基础医学与临床医学； 医学与药学 l 学科任务 阐明药物作用及作用机制 研发新药及老药新用途 提供重要的科学依据和研究方法 l 实验方法 实验药理学；实验治疗学；临床药理 学 药理学发展简史 l 古代 生活经验 中国 公元前 1世纪 神农本草经 365种 唐 代： 新修本草 （唐本草） 844种 明 代： 本草纲目 52卷， 1892种， 190万字 国外 公元前 医神：古希腊阿伊斯古拉普斯 (Aesculapius) 西方医学之父：古希腊希波克拉底 (Hippocrates)（ 460-337BC） 医学从迷信发展到对病程作系统的观察 希波克拉底格言录 摘录 “ 人生矩促，技艺长存 ” ； “ 机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵 ” 中华人民共和国卫 生部 标志图案 希波克拉底誓词核心 l 对知识传授者心存感激； l 为服务对象谋利益，做自己有能力做的事 ； l 绝不利用职业便利做缺德乃至违法之事； l 严格保守秘密 药理学发展简史 l 公元 1世纪前后 埃及 埃伯斯医药籍 (Ebers Papyrus) l 公元 2世纪 古罗马医学大师盖仑 (Galen)(130 -200):解剖学、生理学、病理学及医疗学方面有新发 现 ; 对植物 ,动物和矿物的药用价值作了研究；建立血 液的运动理论（最重要成就） l 黑暗时期 （ Dark Ages） 公元 476年 -公元 1000年 封建神学时代 , 欧洲发展最慢的时期 药理学发展简史 l 7世纪英国 W.Harvey(1578-1657)发现血液循环 l 意大利 F.Fontana(1720-1805) 天然药物都含有 活性成分 l 德国药师 Serturner(1783-1841,1804)从阿片中 提纯吗啡结晶 l 法国 Magendi 和 Bernald证明士的宁 /筒箭毒碱作 用部位（青蛙实验） l 德国 R.Buchheim(1820-1879)建立第一个药理学 实验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一 位药理教授；其学生 Schmiedberg 器官药理学 l 德国 P.Ehrich(1854-1915)筛选出砷凡纳明 l 英国 Florey分离青霉素，化学治疗学的发展 l 英国生理学家 Langley提出药物作用受体假说 W.Harvey 药理学发展简史 l 新药开发的黄金时代 20世纪 30年代 50年代 研制开发的药物 ：磺胺类药物抗生素合成 抗疟药抗组胺药镇痛药抗高血压药抗 精神失常药抗癌药激素类药物维生素类 药等 l 当代药理学的发展 单一学科 综合学科宏观研究 微观研究 分支学科 分子药理学、免疫药理学、遗传药理学 、临床药理学 新药开发与研究 l 新药 化学结构、药品组份、药理作用 不同于 现有药品 的药物 l 药品管理法对新药的定义 未曾在中国境内上市销售 的药品 已上市的药品 改变剂型 、 改变给药途径 、 增加 新的适应证 或 制成新的复方制剂 l 新药研发过程 临床试验 期 (初步临床药理及人体安全性 ) 期 ( 治疗作用初评 ) 期 (确证治疗作用 ) 期 (应用研究 ) 新药类别 l 一类 未在国内外上市销售的药品 ： 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制 剂 l 二类 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的 制剂 l 三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售 的药品 l 四类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（ 或者金属元素），但不改变其 药理作用的原料药 及其制剂 l 五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改 变给药途径的制剂 l 六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂 临床前研究 临床研究 新药研发过程 上市后药物监测 临床前药理学研究 l 药效学研究 筛选安全有效质量可控的先导化合物 新药药效学研究技术指导原则 主要药效学应在体内、体外两种以上实验方法获得证明 （其中 一种必须是整体的正常或病理模型，实验模型必须能反映药物 作用的本质与治疗指征的相关性，证明作用强度、特点及与老 药相比的优点） l 一般药理学研究 主要药效以外的广泛药理作用 l 药动学研究 新药在动物体内的动态变化及规律 l 新药毒理学研究 外源性物质对机体伤害作用的科学 新药 安全性评价 全身性用药的毒性试验； 局部用药的毒性试 验； 特殊毒性试验； 药物依赖性试验 临床药理学研究 期临床试验 (临床药理和毒性作用试验 期 )初步临床药理及人体安全性 期临床试验 (临床治疗效果的初步探索试 验 )治疗作用初评 期临床试验 (治疗的全面评价 )确证治疗 作用 期临床试验 (销售后的临床监视期 )应用 研究、调查、监视 第二章 药物代谢动力学 l 药物代谢动力学 研究药物的 吸收 分布 代谢 排泄 （ ADME）过程 (体内过程 ) 用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律 l 药物的跨膜转运： 药物 通过单层或多层细胞膜 l 药物跨膜转运的方式 滤过 简单扩散（被动扩散，主要方式） 载体转运 药物的体内过程及作用部位药物浓 度变化的关系 药物通过细胞膜的方式 药物转运的方式模式图 简单扩散 (simple diffusion) 绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物，在机 体内环境的 pH值下，解离度符合 Handerson- Hasselbalch公式 体液 pH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影 响 影响药物通透细胞膜的因素 l 简单扩散 ： 绝大多数药物按此方式通过细胞膜 l 简单扩散速度的影响因素 药物的解离度 体液的 pH值 膜两侧的浓度差 ( 符合 Fick氏定律 ) 膜面积 药物分子的脂溶度 细胞膜的厚度 局部的血流量 通透量（单位时间分子数） 第二节 药物的体内过程 l 吸收 给药途径 : 口服 per os (po) 首过消除 （ first pass elimination）：肠壁及肝 脏 又称首过代谢 首过效应 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药 静脉注射 intravenous injection (iv) 肌肉注射 intramuscular injection (im) 皮下注射 subcutaneous injection (sc) 动脉内注射 intra-arterial (ia) 分布分布 肠 血浆 组织肠 血浆 组织 和血浆蛋白结合药物和血浆蛋白结合药物 和组织结合药物和组织结合药物 游离药物游离药物 游离药物 游离药物 游离药物 游离药物 受体受体 游离药物游离药物 （原尿）（原尿） 尿尿 血浆蛋白结合率 药物的酸碱度决定蛋白结合类型 l 弱酸性药物 - 白蛋白 l 弱碱性药物 - 白蛋白 脂蛋白 1 酸性糖蛋白 D + P DP 药物与血浆蛋白结合的特点 l 非特异性 l 可逆性 l 饱和性 l 结合的药物暂时失活 高血浆蛋白结合率 的药物相互作用 两种药物符合下列条件者有临床意义，需减量 l 血浆蛋白结合率高（达 90%以上） l 分布容积（ Vd）小 l 消除慢 l 治疗指数低 器官血流量 血流量丰富的器官，分布快 组织细胞结合 特殊亲和力组织浓度高；发挥药效 ，贮药，毒性 体液的 pH值和药物的解离度 体内屏障 血脑屏障 (blood-brian barrier, BBB) 血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成 血脑屏障的通透性（小分子 非解离型 高脂溶性） 胎盘屏障 绝大多数药物能通过 妊娠期应谨慎用 药 血眼屏障 脂溶性 小分子 药物代谢的作用 减毒 失效 ;增效 増毒 药物代谢的部位 主要是肝脏 , 还有胃肠 肺 皮肤 肾 , 体内各种组织 药物代谢步骤 相 (氧化 还原 水解 ) 相 (结合 ) 细胞色素 P450单加氧酶系 (CYP) 药物代谢酶的诱导与抑制 药酶诱导剂 (利福平 乙醇 卡马西平 ) 自身诱导剂 (苯巴比妥 格鲁米特 甲丙氨酯 苯妥 英 保泰松 ) 药酶抑制剂 (别嘌醇 氯霉素 异烟肼 双香豆素 西咪替丁 ) 代谢（生物转化） 代谢（生物转化） l步骤 结果 药物代谢酶 l 特异性酶： AChE,MAO,COMT l 非特异性酶 肝药酶 ： 细胞色素 P-450酶系统 (CYP)， 超 家族 :家族（数字 ,40%以上），亚家族（英文 字母 ,55%以上）和单个酶（数字） 3级 与药物代谢有关者： CYP3A4和 CYP2 个体差异大者： CYP2D6和 CYP2C CYP3A4 家族 亚家族 同工酶 药物代谢 结合反应 Fe 3+ Fe 2+ Fe 2+ Fe 3+ 代谢产物 肝药酶的特点 l 非特异性 (专一性低 ) l 活性有限 l 个体差异大 l 受某些药物诱导增生或抑制 肝药酶诱导剂和抑制剂 l 肝药酶诱导剂 ： 巴比妥类苯妥英钠乙 醇卡马西平 可诱导酶的增生或活性增强的药物 l 肝药酶抑制剂 ： 胺碘酮西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的药物 排泄 肾脏排泄 (主要 ) 肾小球滤过 肾小管主动分泌 (有机酸 /有机碱载体 ) 肾小管重吸收（酸吸酸 /碱吸碱 /酸碱互排） 肾脏排泄的影响因素 消化道排泄 肠肝循环 （ hepatoenteral circulation） 其他途径的排泄 汗液 唾液 泪液 乳汁 头发 皮肤 呼吸道 尿 pH值对药物肾脏排泄的影响 酸性尿 pH5.0 碱性尿 pH7.0 第三节 房室模型 l 封闭性房室系统 l 开放性房室系统 开放性一房室模型 开放性二房室模型 开放性三房室模型 l 房室模型的运用目的 定量分析药物在体内的动态过程 药物经静脉注射和口服给药的 二室模型 药 -时曲线 (一次静脉注射药物的开放性 二房室模型的 c-t曲线及相关参数的计算 ) 反映二室模型动力学过程 的数学公式 l Ct 为 t 时的血浆药物浓度 l 为分布速率常数 l 为消除速率常数 l A为 相线外延至纵坐标的截距的反对数 l B为 相线外延至纵坐标的截距的反对数 房室模型 开放性二 房室模型 药物消除动力学 l 消除 ：代谢排泄 l 条件 ：一室模型 l 常见消除动力学模型 ： 一级消除动力学 (first- order elimination kinetics) 零级消除动力学 混合消除动力学 低浓度 一级消除 /高浓 度 零级消除 直线回归方程： Y = a + b X 零级消除动力学和一级消除动力学的 药 -时曲线 常规坐标图 半对数坐标图 一次给药的药 -时曲线 Cmax Tpeak 多次给药 l 稳态浓度 （ Css） 多次给药后 ,至体内消除的药物量速度（ RE）和进入体内的药物量速度（ RA）相 等时所达到的血药浓度即稳态浓度 l Css=FD/CL l Css=RE/CL=RA/CL=Dm/keVd l Css-max=A/Vd/1-e-ket l Css-min=Css-max.e-ket l Css(已 )/Css(需要的 ) RA(已 )/RA(将调整的 ) 多次给药的稳态血浆浓度 MEC MTC MEC：最小有效浓度 MTC：最小中毒浓度 Css max Css min 体内药物的药量 -时间关系 药物代谢动力学的重要参数 l 曲线下面积 (AUC) l 消除半衰期 （ t1/2） :血药浓度下降一半所需的时间 l 清除率 (clearance,CL) l 表观分布容积 (apparent volume of distribution,Vd): l 生物利用度 （ bioavailability, F） :经过首关消除后被 吸收进入体循环药物的相对量和速度 l 生物等效性 同一有效成分 剂量剂型给药途径 有 效成分 F无差别 药物消除半衰期和指数衰减曲线 药物的体内蓄积和消除半衰期的关系 一级消除动力学药物在体内消除 及累积量 T1/2数 一次用药 消除总量 反复用药 n 体内剩余量 累积量 1 50%A0 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0 99.2%A0 表观分布容积 （ Vd) ,可由 A求 C0或由 C0求 A 由 Vd可初步判断药物在体内的分布 正常人总体液量占体重的 60，约 0.6 L/kg (40L) 细胞内液占总体液量 55，约为 0.33 L/kg 细胞外液占总体液量 35，约为 0.21 L/kg(10 20L) 血浆容积占 7.5%, 约为 0.045 L/kg (5L) 细胞间液占 27.5%,约为 0.165 L/kg 血浆清除率 (plasma clearance,CL) l 定义 ： 单位时间内将多少容积血浆中的药物被清 除干净 ,单位 L.h-1或按体重计算 L.kg-1.h-1 l CL=RE/CP l RE=K e A Cp=A/V d l CL=k e Vd， l CL肝 的意义： CL肝 小者，首关消除少， F高，但易受肝功能、 血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂或抑制剂的影响； CL肝 大者，首关消除多， F低，易受血流量的影 响。 绝对生物利用度与相对生物利用度 生物利用度可反映药物进入体循环的相对 份量和速度； 生物利用度是评价药物制剂质量的一个重 要指标 三种不同的生物利用度 MEC: 最小有效浓度 四种由不同药厂生产的相同剂量地高 辛片剂的生物利用度 不同药物制品中的生物不 等效性，如治疗指数低 或量效曲线陡的药物苯 妥英、地高辛等 生物等效性是药品生产 质量控制的指标 一级动力学消除 dC/dt=-keC 恒比消除 LnCt=LnC0-ket 浓度对数值对时间为直线 t1/2=0.693/ke 半衰期为恒定值 At=A0(1/2)n 一次给药个 t1/2后剩余 At=A0(1-(1/2)n) 重复给药 5个 t1/2后达 Css 机体消除能力有余 零级动力学消除 dC/dt=-K 定量消除 Ct=C0-ket 浓度对时间为直线 t1/2=0.5C0/K 半衰期不为恒定值 理论上无 Css， 反复给药 血药浓度超比例增加 机体消除能力饱和 药物剂量的设计 l 维持量 (maintenance dose, Dm) 给药速度 (单位时间的给药量 , RA) l 负荷量 (loading dose, Dl) 静滴 (=0) Dl=1.44t1/2RA 重复给药 (=t1/2) Dl=2Dm 三种不同给药方案对稳态浓 度的影响 MTC：最小中毒浓度 A 缩短给药时间 B 增加给药剂量 C 负荷量 药物剂量的优化 -个体化治疗 l 确定 C l 估计 VdCL l 计算负荷量及维持量求靶浓度 l 给药估计稳态浓度测定血药浓度 C l 由 C求 VdCL l 重新修正靶浓度 l 修正后再重新确定 C 药效学 ( pharmacodynamics) l 药物作用与药理效应 l 治疗效果 l 不良反应 l 药源性疾病 (drug induced disease) l 不良反应类型 副反应 (side reaction) 毒性反应 (toxic reaction) 急性毒性、慢性毒性、 特殊毒性 后遗效应 (residual effect) 停药反应 (withdrawal reaction) 变态反应 (allergic reaction) 特异质反应 (idiosyncratic reaction) 药物作用的量 -效关系曲线 药量用 真数剂量 表示 药量用 对数剂量 表示 药物剂量与效应的关系 药物剂量与效应的关系 量反应的量效曲线特征位点 l 最小有效量（ minimal effective dose, 最低有效浓度阈浓度阈剂量） l 最大效应（ maximal effect, Emax；效能 efficacy） l 半最大效应浓度（ EC50） l 效价强度（ potency） 各种利尿药效价强度及效能比较 效价强 度最强 效能最高 质反应的量效曲线 l 半数有效量（ ED50） l 半数致死量（ LD50） l 治疗指数 （ therapeutic index, TI） TI=LD50 / ED50 l 安全范围（ MEC MTC） l 安全指数（ LD5 ED95 或 LD1 ED99 ） 质反应的量 -效曲线 药物效应和毒性的量 -效曲线 药物与受体 l 1878年 Langley 提出药物作用受体学说 l 1905年 Langley 提出 接受物质 (receptive substance) l 1908年 Ehrlich ： 丰富了 Langley受体假说， 受体 (receptor) 他认为靶细胞的某些点是很活泼的，只有 化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起作用 。 l 1920-30s Clark 和 Gaddum提出药物受体作用的定量 观点： 占领学说 (occupation theory) l 1948年 Ahlguist :受体亚型 l 1954年 Ariens引进 “内在活性 ” l 1956年 Stephenson引进 “效能 ”的概念 l 1972年 Sutherland :第二信使学说 l 1980s 受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系 l 1990s受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象 受体的概念和特性 l 概念 ： 功能蛋白质 识别微量化学物质 信息放大系统 生理 药理效应 l 特性 ： 灵敏性（ sensitivity） 特异性 (specificity) 饱和性 (saturability) 可逆性 (reversibility) 多样性 (multiple-variation) 受体与药物的相互作用 经典的受体占领学说及受体药物反应动力学 受体药物反应动力学 当 DR/RT 50 D KD pD2= -log KD 内在活性 01 D远大于 KD时， DR/RT=100% 作用于受体药物的分类 类别 亲和力 内在活性 激动药 (agonist) 强 拮抗药 (antagonist) 强 部分激动药或部分 较强 01 拮抗药 (partial agonist) 三种激动药与受体亲和力及其 内在活性的比较 竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药 A加入竞争性拮抗药 B加入非竞争性拮抗药 A A+I A+ 10I I 10I EC50 受体学说 l 占领学说 药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比 （局限性 不能解释备用受体） l 备用受体学说和速率学说 备用受体学说 药物产生效应不需要占领全部受体，多 余的受体称为备用受体或贮备受体 内在活性 /效能 /最大效应 静息受体 速率学说 药物的作用与单位时间内药物的结合速率常 数 k1和解离速率常数 k2有关 激动剂 k2大，作用快而 短（局限性 不能解释药物与受体多种类型的相互作用 ） l 变构学说和能动受体学说 变构学说 （二态学说） 静息态 R和活化态 R* 能动受体学说 说明受体分子如何在细胞膜内运动 /偶 联 /传递或放大信息 受体的二态模型 静息状态 R i 活动状态 Ra 基本概念 l 拮抗参数 (pA2): pA2越大 ,拮抗作用 越强 l 储备受体 l 二态模型学说 l 反向激动剂 基本概念 l pD2 称 亲和力指数 ，药物受体复合物解离常数 的负对数值，其值与 亲和力 呈正比 l pA2 称 拮抗参数 ，表