血小板减少性紫癜49336课件

血小板减少性紫癜 概念 n 引起新生儿出血、紫癜的原因很多，血小 板减少是最常见的原因之一。在新生儿期 ，由于血小板产生减少和 (或 )破坏增加所致 的新生儿紫癜，称为新生儿血小板减少性 紫癜 (neonatalthrombocytopenicpurpura)。 特征 n 该病的特征是皮肤广泛性瘀点瘀斑 (严重者 还可有胃肠道出血和颅内出血等 )、血小板 减少、毛细血管脆性试验用性、出血时间 延长和血块收缩时间延长且不完全，而凝 血时间在正常范围内。 n 【 网织血小板及血小板参数 】 外周血网织血小板 (reticulated platelet， RP)是反映骨髓巨核细胞形成血小板 能力的重要指标，有助于血小板减少症的病因学诊断及治 疗效果的监控。 90年代以来，由于流式细胞仪和网织细胞 自动检测仪应用，实现了 RP的检测的自动化，使结果更 加迅速和准确。国外用噻唑松 (thiazole orange， TO)作荧 光染色剂对新生儿的外周血 RP进行了测定，结果发现： 正常新生儿的 RP与其成熟度有关，即胎龄 30周的早产儿 为 0.0880.051； 30 36周的早产儿是 0.0460.017； 37周的 足月儿则为 O.0400.024。免疫性血小板减少性紫癜新生儿 的 RP明显增高 (为正常新生儿的数倍 )。而血小板生成障碍 患儿的 RP可降至 0.015。 n 血细胞自动分析仪测定的血小板参数包括血小板数(platelet count， PLT)、平均血小板容积 (meanplateletvolume， MPv)和血小板分布宽度 (plateletdistributionwidth， PDW)。 PLT直接反映血小板 生成与破坏间的平衡状态。健康足月儿和早产儿静脉血的血小板计数正常范围与其他年龄小儿相仿，为 150 350109/L(150000 350000/mm3)。来自毛细血管血的血 小板值稍低于静脉血值。一般认为，出生时血小板计数大于 150109/L者为正常； 100 150109/L者视为可疑异常 ，应进行动态观察；小于 100109/L者为血小板减少，应 查明原因。 MPV反映血小板的大小， “年幼 ”血小板的 MPV大， “衰老 ”的血小板的 MPV小。 PDW则表明血小板 的异质性和分布趋向。国内外资料表明，健康新生儿的MPV和 PDW分别在 7.0 11.0fl和 14.0 18.0的范围内。 n 正常情况下， PLT与 MPv或 PDW呈非直线负相关 ，综合分析三者的关系能较准确地评估血小板代 谢状态，可用于区分血小板减少的原因：骨髓增 生低下造成的血小板减少， MPV和 PDW值正常或 降低；血小板破坏增加引起的血小板减少， MPv 和 PDW值升高。此外，许多学者认为， MPv还能 反映血小板的体外功能：大而 “年幼 ”的血小板的 代谢活跃，富含血小板第 3因子，粘附聚集力强； 若 MPv显著减小，则易发生出血。 【 病因及分类 】 n 引起新生儿血小板减少性紫癜的病因可分 为免疫性、感染性、先天性或遗传性等 (表 14-12)。这些病因或使血循环中的血小板破 坏增加，此时往往伴有骨髓生成血小板代 偿性增加和释放加速，血片中可见到较多 的巨大血小板或网织血小板；或导致骨髓 血小板生成功能障碍，血片中的血小板大 小正常或变小，网织血小板明显减少。 表新生儿血小板减少的病因及分类 免疫性 n 同族免疫性血小板减少 n 母儿血小板抗原性不合先天被曲免疫性血小板减少 n 母亲特发性血小板减少性紫癍 n 母亲系统性红斑狼疮药物所致新生儿血小板减少 n 新生儿溶血病合并血小板减少 感染性 n TORCH感染 n 细菌感染先天性或遗传性先天性巨核细胞再生不良遗传性 (慢性 )血小板减少 其它 n 新生儿硬肿症红细胞增多症 n 巨大血管瘤 n 围产期窒息呼吸窘迫综合征坏死性小肠结肠炎栓塞性血小板减少性紫癜 【 诊断与鉴别诊断 】 n 引起新生儿血小板减少性紫瘢的病因多种 多样。不同原因所致的血小板减少性紫癜 ，其治疗方法有所不同，故准确地诊断与 鉴别诊断特别重要 (图 14-7)。 图 14-7 新生儿血小板减少性紫癜诊 断与鉴别诊断 ) n 几种主要新生儿血小板减少性紫癜 n (一 )免疫性血小扳减少性紫癜 是一组由体液免疫反应引起血小板减 少性疾病，其特点是母亲血中存在抗血小板抗原的免疫性抗体 IgG， 可经胎盘进入胎儿体内，覆盖在胎儿血小板上，从而加速血小板的破坏，使胎儿出生后血小板减少而出血。该抗体可分为同族免疫抗体 ( 仅破坏胎儿血小板 )和自身免疫抗体 (同时破坏母亲和胎儿血小板 )两类 ，分别引起同族免疫性血小板减少性紫瘴和自身免疫 (先天被动免疫 ) 性血小板减少紫癜。新生儿除血小板减少外，无肝脾大、溶血性贫血 、宫内生长迟缓或其它全身性疾病等异常情况。虽然胎儿时期就存在 血小板减少，但出生时多无明显出血表现，而是于生后几分钟或几小 时出现瘀点，并与婴儿分娩时受到的力学影响有关。为白限性疾病， 随着来自母体的抗体逐渐减少和消失，病情可自行痊愈。但严重病例常因合并胃肠道和 (或 )颅内出血而死亡。 1.新生儿同族免疫性血小板减少性紫 癜 n 本病占所有新生儿血小板减少性紫癜的 25，每 10000个活 产儿中有 1 2例发生此病。发病机制与 Rh或 ABO血型不合 所致溶血病相似，即由于母儿的血小板抗原性不合所致。血小板具有多种抗原 (表 14-13)，其中以 PIAI抗原的抗原性 最强，人群中约有 2 3为阴性，它引起 50以上的新 生儿同族免疫性血小板减少性紫癜。 PIAI抗原阴性的母亲 可因怀孕具有 PIAI抗原 (从父亲处获得 )的胎儿或曾输入 PIAI抗原阳性的全血或血小板而被致敏，产生抗 PIAI儿抗 原的抗体 (IgG)。此抗体可通过胎盘进入胎儿血循环，致 使 PIAI抗原阳性的胎儿血小板破坏加速，血小板的寿命缩 短到只有几小时 (正常 7 10天 )。婴儿出生时，血小板数常 低于 30109/L，故易发生出血，皮肤、粘膜出现紫癜；若 血小板低于 15109/L，在发生广泛性皮肤、粘膜出血的同 时，常伴有严重的胃肠道和 (或 )颅内出血。 【 临床表现 】 n 本病第一胎即可发病，据文献报道，约有 1/2病例为第一 胎，可能解释是 血小板在妊娠早期比红细胞容易通过胎 盘进入母亲的血循环； 孕妇曾经输注过 PIAI抗原阳性的 全血或血小板。亦有前数胎发病，以后胎儿的血小板抗原 性虽与其兄姐相同，但血小板计数可以正常。上述临床现 象提示：母亲产生血小板同族免疫性抗体的能力并不是持 续不变的。新生儿的血小板减少，而母亲的血小板正常且 无出血倾向是本病的特征之一。胎儿期很少发病，但婴儿 生后数分钟至数小时内可迅速出现广泛性瘀点和瘀斑，尤 以骨骼突出部或受压部位明显，严重病例可同时有呕血、 便血、尿血、脐带残端出血、针刺孔渗血、较大的头皮血肿或颅内出血 (此时患儿可出现抽搐、呼吸困难或发绀等 ) ，常伴有较严重黄疸。出血不多者数日后好转，重症病例的病程两周至 2个月不等。若患儿出血量大或有颅内出血 ，则病情迅速恶化，预后不良。 实验室检查 n 【 外周血血小板常在 30109/L以下 (有时甚至低于 10109/L)， RP明显 增加和 (或 )MPV增大。出血时间延长、血块收缩时间延长且不完全， 而凝血时间正常。如未经治疗，血小板减少的持续时间平均 2周；治 疗有效者，外周血 RP变化最早出现 (有的病例早至 2 3天即见增加 )， 继之血小板数增加，但也有少数患儿需 2个月或更长时间才逐渐恢复 。贫血少见，且大多由出血所致。除非同时存在抗白细胞抗体，否则 粒细胞和淋巴细胞数正常。 n 骨髓像主要表现为红细胞系统及巨核细胞系统增生活跃；但有少数 患儿的骨髓巨核细胞因对同族免疫性抗体也敏感，发生破坏而减少。 n 应用补体结合试验在母儿血中可测得同族免疫性抗体；可观察到患 儿血清 (含抗患儿及其父亲的血小板抗体 )可与其父的血小板发生免疫 反应，但不能与其母的血小板起反应。 Coombs氏试验阴性。血清胆红 素有时高达 256 342mol/L(15 20mg/dl)。 【 诊断 】 n 临床诊断可参考以下几点 先天性血小板减少； 生后不久出现出血现象； 母亲血小板计数正 常，且无出血倾向，无特发性血小板减少性紫癜 病史或服用能引起免疫性血小板减少的药物的历 史； 新生儿无其它可致血小板减少的疾病如感 染、低氧血症、用药等历史； 新生儿的血清可 与其父的血小板发生免疫反应，但不能与其母血 小板起反应； Coombs氏试验一般阴性； 有条 件者，直接测定母、儿血中血小板抗原和抗体可 提供确诊依据。 【 治疗 】 n 因本病为自限性疾病，如血小板在 30109/L以上，出血不严重，可不作特殊治疗，数日或 1 2周可 自然恢复；如血小板数 =30109/L，为防止发生颅内出血，可采取以下治疗措施： n (1)肾上腺皮质激素的应用：可使血小板较快恢复，降低血管通透性，减轻出血倾向。强的松用量 为 1 2mg/kgd，重症可先用 2 3mg/kgd，再逐渐减量，疗程约 1个月。 n (2)换血疗法：宜用枸橼酸磷酸葡萄糖 (CPD)，而不用肝素抗凝的新鲜血，更为理想的是血小板抗 原匹配的血 (如由于 PIAI抗原所致，则用 PIAI抗原阴性血 )进行换血可清除抗体，并可提供不被破坏 的血小板。当患儿合并高胆红素血症时，还可清除血中胆红素。 n (3)血小板输注：输入用正常人的血浆洗涤过的患儿之母的血小板，有效而安全，可较彻底地移去 患儿血中抗血小板抗体。此外，也可输注用细胞分离器从单一供体分离出的血小板。一般说来，每天输注血小板 10ml/kg，连续应用 2 3天，可提高患儿血小板数 10 20109/L。为了防止血小板输注 过程中发生免疫反应，可以在输液管道上安置白细胞过滤器，把混入的白细胞数降低至最低水平；也可以先应用紫外线照射灭活血小板制品中的参与免疫反应的抗原递呈细胞 (巨噬细胞和单核细胞等 )，然后进行输注。 n (4)新鲜血输注：输入与患儿血小板同型的新鲜全血，主要目的是用鲜血中的血小板去中和息儿血 清内的抗体，并补充红细胞等，有利于病情恢复；特别是当发生严重出血或早产儿有颅内出血危险 ( 血小板低于 40109/L)时，输注新鲜血是急救措施之一。 n (5)静脉用丙种球蛋白 (IVIG)的输注：此疗法适用于肾上腺皮质激素治疗无效或用药后有明显副作 用者，可使血小板数在近期内上升。常用剂量为每日 400mg/kg，静脉滴注，连用 5天。尽管 IVIG被 认为是一种较安全的血液制品，但它的价格昂贵且有传播丙型肝炎的可能性和引起某些副作用如发 热、胃肠道反应、烦躁不安、心动过速、溶血、无菌性关节炎、无菌性脑膜炎、皮肤反应和肾功能损害，故不可滥用。丙种球蛋白的主要作用机制可能是： 封闭巨噬细胞 Fc受体、或在血小板上形 成保护膜，抑制血中的 IgG抗体或免疫复合物与血小板的结合，从而避免血小板被其结合、吞噬和 破坏 (单核 -巨噬系统封闭学说 )； 抑制自身免疫反应，使血小板相关抗体产生减少。 【 预防 】 n 产前准确地预测高危儿并于产前、产时采取适当的防患措 施，对于防止胎儿宫内颅内出血、婴儿出生后同族免疫性 血小板减少性紫癜的发生发展十分重要。产前高危儿的预 测和处理：若兄姐曾患过同族免疫性血小板减少性紫癜，于分娩前 2 4周测定孕母血清中抗血小板抗体 (IgG)，如滴 度增加，应高度警惕本胎婴儿发生此病；有条件者可经腹 进行脐带穿刺取胎儿血，测定抗血小板抗体和血小板数以证实此病的存在。此时可给孕妇肾上腺皮质激索 (每天 20mg，共 2周 )或丙种球蛋白 (每天 6 10g，连用 3 5天 )， 药物通过胎盘进入胎儿血循环后，可使婴儿病情减轻或防止发病。产前还可应用 B超监测胎儿颅内出血。产时高危 儿的处理：选择性人工破膜，取胎儿头皮血做血小板计数，高于 50109/L者可经阴道分娩；低于 50109/L者应做剖 宫产，以免导致颅内出血。婴儿出生后应立即复查血小板 计数，根据其结果考虑是否进行上述治疗。 2.先天性被动免疫性血小板减少性紫 癜 n 本病特点是抗体既破坏母亲的血小板，又 破坏胎儿血小板。按病因的不同，可分为 以下两类： (1)与母亲特发性血小板减少性紫癍 相关的新生儿血小板减少性紫癜： n 患活动性特发性血小板减少性紫癍的妇女如怀孕，其血中的抗血小板抗体可 通过胎盘进入胎儿血循环，破坏胎儿血小板。据报道，患有此病的孕妇所生新生儿中， 30 50在出生不久即出现血小板减少性紫癜；并发 HELLP综 合征 (溶血、肝细胞酶升高和血小板减少综合征 )的孕妇分娩的新生儿出现血小 板减少性紫癜的几率更高。若孕妇血小板在 10109/L以下，所生婴儿约 80 发生血小板减少性紫癍；但也有作者认为，新生儿发病与否，与孕妇分娩时 血小板数关系不明显。如母亲的特发性血小板减少性紫癜处于活动期，婴儿 发生此病的危险大大增加；反之，患病的危险性减少。孕妇脾切除后，由于 其它单校巨噬细胞系统仍能产生抗体。这些抗体对孕妇本身因无脾而无害， 其血小板数可以正常；但此抗体通过胎盘进入胎儿，并因为胎儿有正常的功 能脾脏存在，可破坏血小板而致血小板减少。 n 临床表现与同族免疫血小板减少性紫癜相似，只是母亲具有特发性血小板 减少性紫癜的病史或正在患此病。重症病例在出生后很快发生出血现象，轻症病例可延至生后 3周才发病。常表现为皮肤及粘膜瘀点、瘀斑，或伴有鼻衄 、胃肠道出血、尿血甚至颅内出血等。有出血倾向者的血小板数多在50109/L以下。由于进入胎儿的抗体较多，本病血小板减少的持续时间比同 族免疫血小板减少性紫癜要长，平均为 1个月，个别延至 4 6个月。 (2)与母亲系统性红斑狼疮相关的血 小板减少性萦癜： n 有人报告患有系统性红斑狼疮孕妇中。 80 85血中发现抗血小板抗体，且可通过胎 盘进入胎儿体内。婴儿出生后，大多仅出 现血小板减少，少有出血等临床表现，如 出现皮疹，一般历经数月才消失。新生儿 血中除有抗血小板抗体外，还可发现狼疮 细胞。 n 患先天被动免疫性血小板减少性紫癜的新生儿，病情轻者 毋需特殊治疗；如血小板 30109/L或出血较重，可应用 肾上腺皮质激素 (尤其是与母亲系统性红斑狼疮相关的血 小板减少性紫癜 )：口服强的松，用量 1 2mg/kgd，或地 塞米松每次 0.5 1.0mg/kg，每日 1 2次，静滴或静注；若 血小板 10109/L或出血严重，危及生命，可考虑输注血 小板、新鲜血或换血。病程 4 8周，但一般患病 1周后出 血见减少。患特发性血小板减少性紫瘫孕妇的产科处理是 一重要问题：资料表明，孕期脾切除可致 25胎儿死亡， 宜慎重；妊娠期间给予地塞米松一方面可控制母亲出血， 另一方面药物通过胎盘后进八胎儿体内后，具有保护胎儿 作用；分娩时尽可能使胎儿头部少受创伤，选择性剖宫产 可减少颅内出血发生。 3.新生儿溶血病合并有血小板减少性 紫癜 n 严重的新生儿溶血病 (如由 Rh血型不合引起 )常合 并有血小板减少，其发生机制可能是： 患儿血 中同时存在红细胞及血小板同族免疫性抗体。红 细胞和血小板同时被破坏。 大量红细胞破坏， 释放出红细胞素，它具有与血小板第 3因子类似的 作用，可加速凝血过程。使血小板消耗增加。严 重病例可用新鲜血进行换血，在换掉胆红素和抗 体的同时，有的血小板数也得以恢复；但换血用 的若是库存血，常在换血数天后再次出现血小板 减少。 4.药物所致血小板减少性紫癍 n 可分为先天性和后天性两种。 (1)先天性： n 一般指妊娠期母亲用药 (与剂量无关 )引起的婴儿免疫性血 小板减少性紫癍，发生这种情况需同时存在 3个因素，即 药物、抗体和血小板。孕妇多有过敏体质，于妊娠后期服 用某些药物 (作为一种抗原 )而被致敏，产生特异性抗体 (IgG)，部分抗体透过胎盘进入胎儿循环，这些抗体可附着 在血小板表面。当孕妇再服用同一药物 (可通过胎盘 )时， 抗原 (药物 )与血小板表面的抗体发生免疫反应，使孕妇及 其婴儿的血小板均被破坏。婴儿生后不久即可出现血小板 减少性紫癜，一般于数日内消失，但血中的免疫抗体可存 在数月。文献报告可使孕母致敏的药物很多，包括磺胺、 奎宁、奎尼丁、对氨基水杨酸和鲁米那等，但只有少数人 发病。 (2)后天性： n 新生儿时期，应用某些药物如磺胺类、苯妥英钠、奎宁、奎尼丁、地高辛 (免疫抗体为 IgG)、消炎 痛 (免疫抗体为 IgM)、利福平 (免疫抗体为 IgM和 IgG)等，可引起新生儿免疫性血小板减少性紫癜 。 n 另外，孕妇或新生儿应用噻嗪类利尿药时，也 可引起新生儿血小板减少性紫癜。其发生机制是 中毒性而非免疫性，因为母亲的血小板数正常，母亲和 (或 )患儿血中均无抗体存在，是否发病与使 用的药物剂量有关。免疫性血小板减少性紫癜时骨髓巨核细胞数正常， RP明显增加， MPv和 PDW 正常或升高；而中毒性者由于骨髓受损，巨核细胞数减少， RP明显减少， MPV和 PDW降低。 以下方法有助于药物所致免疫性血 小板减少性紫癜的诊断： n 将所用药物、患儿血清及其血小板相加，若出现血小板 凝集或溶解，提示血清中含特异性抗体成分。 血块收缩 抑制试验阳性，即患儿血清加相应药物后，可抑制具有同 型血小板的血块收缩，也说明患儿血清中存在抗血小板抗 体。 n 由于孕妇或新生儿用药所致的新生儿血小板减少性紫癜 并不少见，故在妊娠期或新生儿期用药要特别慎重。当新 生儿发生原因不明的血小板减少性紫癜时，应及时停用那 些可能引起血小板减少的药物，并采取措施促进其排泄。 如果是药物所致，则停药后出血症状逐渐减轻，数日后停 止，血小板亦渐趋正常，病程约 2 3周。如出血较重，可 用新鲜 CPD抗凝血进行换血治疗，常可获得明显的疗效； 输注血小板也有一定的帮助。 (二 )感染性血小板减少性紫癜 n 由宫内和生后感染所致的新生儿血小板减少性紫蠢并不少见。宫内感染的常见病原体有弓形虫 (toxoplasmosis)、风疹 (rubella)、巨细胞病毒 (cytomegalovirs， CMV)、疱疹病毒 (herpes)及其它如梅毒螺旋体、乙肝病毒、柯萨奇病毒、麻疹、埃可病毒和 HIV等，其 中以风疹病毒及 CMV感染最易引起新生儿血小板减少。若孕母存在上述病原体感染， 于妊娠最后 3个月，这些病原体可通过胎盘进入胎儿血循环而发生胎儿宫内慢性感染， 最终导致胎儿宫内发育迟缓 (小于胎龄儿 )、先天畸形、血小板减少、肝脾大、肝炎、溶 血、黄疸、脑膜脑炎和先天性心脏病等。血小扳减少的机制是复杂的，可髓是由于病 毒在巨核细胞内繁殖，骨髓受抑制而影响血小板生成，或产生抗血小板抗体、脾脏肿大而血小板破坏增多，或因并发 DIC而使血小板消耗过多 (此时则伴有其它凝血因子缺 乏 )。常于出生后数小时皮肤出现广泛性蓝紫色癀点瘀斑， 1周左右消退，但血小板减少 (由骨髓功能受抑制引起者， RP明显减少， MPv和 PDW值可降低；由于血小板消耗过多 所致者， RP明显增加， MPV和 PDw值可升高 )可延至数周才恢复正常。引起新生儿血小 板减少紫癜的生后感染则以细菌感染为主，多见于金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌感染，如败血症、化脓性脑膜炎、肺炎、肠炎和脐炎等。败血症等重症感染中， 50 70 在感染开始即有血小板减少，是最早的血液学异常，有助于败血症等感染的早期诊断。出血与否及出血程度与血小板数和容积有一定关系，如血小板数 30109/L和 (或 )MPV较大，预后较好，出血少；反之，预后较差，甚至可因肺出血或大量消化道出血 而死亡。治疗方面除积极控制感染外，必要时输注新鲜血或血小板；有报道认为，静 脉大剂量应用免疫球蛋白对治疗细菌感染引起的血小板减少症非常有利。 2.遗传性血小板减少性紫癜 n 文献曾报道过数种遗传性血小板减少综合征，主要包括 Wiskott-Aldrich综合征和 May- Hegglin异常 (杜尔小体自细胞异常 )综合征。 n (1)Wiskott-Aldrich综合征：是一种伴性隐性遗传病，病因尚不明确，一般认为血小板 减少与遗传性缺陷、单核巨噬细胞系统增生、过敏及慢性感染有关。本病多有家族史 ，女性为传递者，男性发