在胃肠道肿瘤发生和预防中的作用

COX-2在胃肠道肿瘤发生 和预防中的作用 陈强 Cyclooxygenase， COX 环 加 氧 酶 环 氧 化 酶 环 氧 合 酶 又称 prostaglandin endoperoxide syuthetase COX-1和 COX-2的比较 (1) COX-1和 COX-2的比较 (2) 已知具有 COX-2过度表达的肿瘤和癌前病变 结、直肠腺瘤和癌 Banetts 食管和食管癌 乳癌 前列腺癌 非小细胞性肺癌 肝细胞性肝癌 胰腺癌 膀胱癌 宫颈发育异常和宫颈癌 口腔白班和头颈部癌 COX-2在肿瘤发生中的作用 FAP的动物模型 APC 716小鼠（腺瘤 样 息肉 Coli 基因突 变）被敲除 COX-2基因后，肠息肉的数目 和大小明显减少。 Oshima 1996 敲除 COX-2的小鼠比对照组减少 75% 由化学导致 的皮肤乳头状瘤。 Tiano 1997 选择性 COX-2抑制剂，可降低动物实验中结肠、 乳腺、皮肤、肺以及膀胱肿瘤形成。速率 大小 。 COX-2过度表达可能促癌的机制 外源生物素的代谢 COX有双重功能，过氧化酶活 性可以促使外来生物素氧化成致突变源。而通常由肝内 P- 450完成。 抑制调亡 鼠肠 COX-2过度表达增高 Bcl-2水平，亦 可通过 PGE2促进刺激增殖。 促进血管生成 增加基质金属蛋白酶产生， VEGF表 达上调。 林庚金 2002 诱导免疫机制 PGE2抑制产生免疫调节淋巴因子、 T和 B细胞的增殖和自然杀伤细胞的细胞毒作用。亦抑制 TNF产生。 NSIAD抑制 COX 业已证明 ： Aspirin， Sulindac（ 舒林 酸）， Piroxicam（ 炎痛喜康）， Ibuprofen（ 布洛芬）， Indomethacin（ 消炎痛）抑制 COX。 根据抑制 COX同工酶强度分类（ NSIAD ） 第一类 ：抑制 COX-1COX-2 消炎痛、 阿司匹林 第二类：非选择性 双氯酚酸 第三类：选择性 COX-2抑制剂 Celecoxib（ Celebrex； Searle） rofecoxib（ Vioxx； Merck） NS -398 Se-236 MFtricyclic Nimesulide 总体上， NSIAD是通过 COX-2来抑制肿瘤 COX-2在食管癌中的研究 Barretts食管和胃体标本，经 RT-PCR检 测，前者 COX-2mRNA水平增高 80% 。 一株食管癌细胞系和 Barrett上皮的器官 培养显示胆汁酸可诱导 COX-2表达。 食管鳞癌有 70% 以上表达 COX-2。 COX-2在胃癌中研究 正常胃黏膜专一表达 COX-1。 胃腺癌有 67%100% 的 COX-2 mRNA和蛋白的高表达， 而 COX-1则否。 COX-2在 ATP、 癌旁组织糜烂和溃疡均有一定 程度表达。 具有明显癌前病变的肠型胃腺癌 COX-2高表达 相反，弥漫型胃癌（印戒细胞特征）仅 6% 。 贲门部癌 COX-2表达不明显。 肠化生和慢性萎缩性胃炎的 COX-2表达与 HP 有关。（ sung） 在体外 HP释放因子对 MKN-28胃癌细胞株可诱 导 COX-2表达。 在裸鼠模型中， COX-2选择性抑制剂可抑制 COX-2表达胃癌细胞系的血管生成和肿瘤生长 。 在小鼠中，舒林酸和布洛芬可减少 NNK诱导胃 癌的多发性和发生率。 COX-2在肠癌中研究 除 APC 716例子外 ， Min小鼠（多发性肠道肿瘤）用 COX-2 基因阻断亦抑制息肉形成。 Steimbach用双盲、安慰对照研究中以 celecoxib可使 FAP患者 地结、直肠癌息肉数量和直径总和（负荷）明显降低。 83例 FAP者 400mg 二 /日。数量减少 28% 。拒此 FDAe批准 400mg 二 /日 celecoxib用于 FAP（ N.Engl.J.Med 2000;342:1946）。 80% 结、直肠癌患者， 50% 癌前腺瘤样病变中测到 COX-2 mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表达。 直肠部位高表达而 MSI阳性高的近端结肠肿瘤则 COX-2表达 少。 胰腺癌与 COX-2 正常胰岛细胞中测到 COX-2表达，而腺 泡、腺管则没有。 54%100% 胰腺癌患 者测到 COX-2 mRNA和蛋白水平增高。 舒林酸、消炎痛、 NS-398均可抑制胰腺 癌细胞系的细胞增殖，但不论 COX-2表 达与否。 肝癌与 COX-2 肝硬化、癌前 ATP、 以及肝细胞癌均 有 COX-2表达。分化好的高表达。 COX-2作为靶分子在肿瘤治疗 和预防中的作用 理想中的靶分子： 专一地在肿瘤中表达； 与功能有关； 可测定； 可调节。 COX-2是有希望的靶分子 NASID预防 12000名瑞士类风关患者长期应用 NSAI者 胃、肠癌危险降低。 Gridley 1993 25篇回顾和前瞻性流行病学研究 Aspirin或 NSAID服用者降低结肠腺瘤、结肠癌以及 结肠癌死亡率 40% 至 50% 。 Gioranmicci 1999 NSIAD作为预防 8000多 Celecoxib应用者比非选择者溃疡发 生减少 50% Ruffin： Aspirin 81-160mg/日最易耐受且 达到 PGE2抑制。 (J.Natl.Cancer Inst.89:1152,1997) Calaluce: 炎痛喜康 7.5mg/日 COX-2抑制剂的治疗作用 (一 ) 实验结果 : SC-236明显增强 射线对哺 乳 动物肉瘤模型的延迟生长，并 使瘤内 PGE2水平降低。 Kishi： Cacer Res.60:1326,2000 COX-2抑制剂的治疗作用 (二 ) 在人的肺癌和白血病细胞株， NSIAD增加 蒽环类和某些长春碱类的细胞毒作用。但 对 5-Fu， 喜树碱类则否。 Duffy： Eur ， J Cancer 34:1250， 1998 COX-2抑制剂的治疗作用 (三