如何合理应用胺碘酮

如何合理应用胺碘酮如何合理应用胺碘酮 北京阜外医院 浦介麟 简史 (1) 胺碘酮 (amiodarone AM)于 1962年在比利时 (Labqz 1nc) 合成 (2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483- 500) (3) 70年代 Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗 (欧美、 南非 ) (4) 1985年美国 FDA通过用于危及生命的 VT/VF， 也用于 AF, AFL AM作为抗心律失常药己在临床使用 30余年， 90 年代后 AM的地位被多项临床试验所确立。 到 1998年占了总的抗心律失常药物处方的 24.1 欧洲占 34.5 北美占 32.8 拉丁美洲占 73.8 亚洲国家占的比例较小 AM 几乎适用于各种心律失常 2000年和 2003年国外发表使用指南， 2004年我 国亦制订了应用治南 胺碘酮基本药理学特性 (1) 延长心肌细胞动作电位类似奎尼丁 (2) 具有 受体阻滞作用 (3) 抑制心肌收缩力低于其他 AAD (4) 除抑制 SAN、 AVN活性外，无其他电生理毒 性 (5) 600mg/d， 10天后摄取量与排量相等 (6) 脂肪、肌肉含量 10 30倍于血浆量 (7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性 药动学特征 (1) 200mg AM含 74.7mg碘，脂溶性，口服吸 收不完全 (30% 50%) (2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大 (3) 清除半衰期 静注从血液中消失很快，分布到组织 ( 不是真正的 T 1/2) 口服真正的清除半衰期 60天以上 (4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期 600mg/d 1200mg/d口服负荷 1 2周 药动学特征 (2) (6) 负荷量越大，起效越快，一般在 2周内 10克 左右，维持量 200-400mg/日。 (7) 血浓度测定并不能预示临床效果，需经验 用药，以最小的维持量求得最好的疗效， 室速、室上速远期治疗的最佳维持量 200 400mg/d， 个别病例 100mg/d也能有效 (8) AM很少通过肾脏途径排出，肾功能不全 者 应用安全，但肝功能不全者不能使用 AM。 胺碘酮的 急性 电生理作用 (1) 降低 Vmax，表现频率、电压依赖性 (2) 对静息膜电位无影响 (3) 基本不影响 QT间期 (4) 可抑制慢反应细胞活性 (5) 抑制 INa， 作用于失活态 (6) 抑制 ICa-L ， 能抑制早期后除极 (7) 抑制外向电流 Iks、 Ikr 、 Ik1、 IK.Na 、 IKACh ， 对 Ito的抑制作用尚不清楚 AM慢性 电生理作用 延长对房、室、 SAN、 AVN、 浦氏纤维的 APD 高组织浓度时轻度抑制 Vmax(18%) APD延长不呈逆频率依赖性，而其它单纯 Ikr阻 滞剂 APD呈逆频率依赖性阻滞 (4) 抑制 L型钙通道，减慢窦性心率和房 -室传导 ，但不显负性肌力作用，可能是 AM对心室肌 L型 钙通道的抑制作用被 QT延长所代替。 (5) 对 Vmax的抑制作用小，长期口服不显 QRS波 增宽，室内传导阻滞者仍可使用。 AM慢性 电生理作用 (离子流 ) AM 80 100mg /kg/d 7天 4周 ICa-L 电流密度 13 62 Ikr 电流密度 61 Iks 电流密度 45 Ito 电流密度 23 44 Ik1 电流密度 44 因此慢性 AM作用突出表现 APD延长，口服 AM延长 QT是其药理作用而不是毒性反应 。 AM慢性 作用机制 (1) 降低细胞内 T3水平 抑制 T3、 T4进入细胞 抑制 T4转成 T3 抑制 T3与核受体结合 (2) T3参与膜钾通道的基因表达 (3) AM干扰了钾通道的功能 Kamiya k etal. Circulation 1995:92:373 选用 AM的心律失常适应征 (1) 危及生命的室性心律失常 (FDA批准 ) 此类心律失常指室颤 (VF) 和血液动力学不稳定室速 (VT) 尤其适用于： . 急性或陈旧性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性充血性心衰者 . 心梗或心肌病猝死高危不能植 入 ICD者 .植入 ICD频发电击者 (2) 房颤复律或维持窦律 (未经 FDA批准 )，但 共识为适应证，用于： 器质性心脏病 AF 尤其心梗、心衰阵发性 AF 既往史无器质性心脏病，但 AF其他药物 不 能控制或不能耐受 (3) 非持续性室速或频发室早者，限用于： 左心功能不全， EF2000mg/d者，低血压多见 (4) 通常静脉用药维持 3 4天，不能口服者也有维持 3 6周 (5) 药液浓度 2mg/ml(5% 葡萄糖液 )者宜选用大静脉， 以免发生静脉炎 (发生率 1周者 改口服 400mg/d 二周后 200mg/d 720mg/d1周者 改口服 600mg/d 二周后 200mg/d (2) 口服生物利用度 30 50、静脉生物利用度 70 因此静脉负荷比口服负荷有效 (3) 长期口服 AM者，有心律失常复发，也可静脉再负 荷 (监测 QT 不延长者提示心肌内积蓄量不足 ) AM应用绝对禁忌症 (1) 甲亢 (2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病 (3) 弥漫性肺纤维化 (4) 以前应用过有严重不良反应 不良反应肺毒性 (1) (1) 最严重的毒性反应， 300mg/d， 年发生率 1% (2) 表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能 (3) 停药，有的病例可用皮质醇 (4) 多数病例可逆 不良反应甲状腺毒性 (2) (1) 最常见，长期服药者 10，甲减比甲亢多 2 4 倍 治疗第一年甲减 6、甲亢 0.9 (2) 甲减诊断 T4、 rT3、 T3、 TSH 甲亢诊断 T3 、 TSH ， (3) 甲亢停 AM， 甲减可不停 AM， 用甲状腺素替代 (4) 停 AM2-3个月，甲状腺功能可恢复 不良反应肝毒性 (3) (1) 转氨酶 (AST)升高，年发生率 0.6 (2) 很少有自觉症状，每 6个月查一次肝功能 (3) AST高出正常 3倍应停药，除非有危及生命 的 心律失常 不良反应神经毒性 (4) (1) 表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周 N 疾病所 致 (2) 剂量降低时减轻 (3) 年发生率 0.3 (4) 视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不 清楚， 应停药 不良反应皮肤毒性 (5) (1) 日光过敏性皮炎常见，应免日晒 (2) 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围 心脏不良反应 (1) TdP： 有报告在极度 QT间期延长时， TdP发生率 0.5% 但亦有二个大型临床报告，无 TdP的发生 AM服用过程中发生 TdP， 要检查诱因 (2) 心衰者都能接受 AM治疗，仅有个别报告静注抑制左 室收缩功能 (3) 引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，但心动过缓要 求停药占 2.4 (4) AM可引起除颤阈值升高 可见 AM的心脏毒性比其他 AAD小 服用 AM前常规检查指标 1. 肝功能检查 2. 甲状腺功能 3. X线胸片、肺功能 4. ECG 服用第一年 3个月一次，第二年后半年一次复查 AM与 药物相互作用 AM抑制经 P450途径代谢的药物，包括 (1) 抑制 CYP 2C9， 降低 Warfarin 代谢 (2) 抑制 CYP2D6， 降低 BBs代谢 (3) 抑制 CYP3A4， 降低 Cyclosporine和 CCBs代 谢 (4) 抑制地高辛肾脏排出，抑制 P糖蛋白膜转移系 统 因此服用 AM要注意干扰其他药物的代谢 总结总结 因为 AM在抗心律失常上有效性和安全性，是目 前应用最广的 AAD (2) 它的价值在于能安全地用各种器质性心脏病