降压治疗预防脑卒中的现代观点arb在预防脑卒中的地位

降压治疗预防脑卒中的现代观点 ARB在预防脑卒中的地位 北京大学人民医院北京大学人民医院 孙宁玲孙宁玲 发病率 :150/10万 /年 死亡率 :120/10万 /年 新发生 :195万 /年 死亡 : 156万人 /年 生存 : 500万 700万人 卒中 :引起人类死亡前 3位原因 致残第 1位原因 N Engl J Med 2005;353:1124-34. 脑卒中危险因子 Non modifiable 年龄 男性 种族 遗传 Modifiable 高血压 高血糖 肥胖 脂质异常 高胰岛素血症 / 胰岛素抵抗 心脏病 ( LVH ,AF ) 高凝状态 ,口服避孕药 . 肾病 Epidemiology of CVD risk factors in the Asia Pacific region Studies currently in APCSC Asia ANZ Number 500,819 98,790 % women 33.7 45.7 Age (years)-mean 45.0 53.2 SBP and fatal and non fatal ischaemic stroke P = 0.001 ANZ Asia +10 mmHg: 1.24 (1.15-1.35) +10 mmHg: 1.53 (1.48-1.59) Hazard ratio Mean usual SBP (mmHgl) 110 120 130 140 150 160 170 110 120 130 140 150 160 170 0.5 1.0 2.0 4.0 8.0 0.5 1.0 2.0 4.0 8.0 SBP and fatal 、 non fatal hemorrhagic stroke P for heterogeneity = 0.0002 ANZ Asia Hazard ratio +10 mmHg: 1.20 (1.04-1.35) +10 mmHg: 1.70 (1.64-1.76) Mean usual SBP (mmHgl) 高血压与卒中的相关性 n 高血压患者发生卒中的风险是对照组的 3 4.5倍； n 有研究表明， SBP每升高 10mmHg， 缺血卒中发生率增加 47，出血卒中增加 54； DBP升高 5mmHg，则卒中 风险增加 46； n 亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的 1.5倍 ；我国发生的危险因素有 40-50%归于高血压； 王薇，赵冬，刘静，等 .中国 35- 64 岁人群血压水平与 10年心血管病发病危险的前瞻性研究 . 中华内科杂志 ,2004,43： 730- 734 -10 -4 -21 CVD CHD 卒中 -40 -30 -20 -10 0 -18 -22 -38 CVD CHD 卒中 -40 -30 -20 -10 0 -22 -20 -28 CVD CHD 卒中 -40 -30 -20 -10 0 -21 -16 -39 CVD CHD 卒中 -40 -30 -20 -10 0 降压治疗可减少心血管事件 11848 M BPLTTG, Arch Int Med 2005 利尿剂 /阻滞剂 vs 安慰剂 ACEI vs 安慰剂 钙拮抗剂 vs 安慰剂 ARB vs 其他药物 * 有 统计学意义 BP （ mmHg） -10-12/-5-6 -5/-2 BP （ mmHg） -8/-4 -3/-2 * * * * * * * * * * % % % % 降压仍是硬道理 ！ RAS and SNS both control of SBP16 RAS = renin-angiotensin system; SNS = sympathetic nervous system; HTN = hypertension; CHF = congestive heart failure; ESRD = end-stage renal disease; CAD = coronary artery disease; LVH = left ventricular hypertrophy 16. Brooks DP, Ruffolo RR. J Hypertens 1999;17(Suppl 2):S27-S32 Myocardial infarction Heart failure End-stage heart disease Plaque rupture Risk factors Hypertension Hyperlipidemia Diabetes Atherosclerosis Endothelial dysfunction Coronary artery disease Dilatation/Remodeling Angiotensin II The cardiovascular continuum Angiotensin II postsynaptic and presynaptic effects The neuro-effector junction16 postsynaptic alpha -1 receptor postsynaptic AT1 receptor sympathetic neurone angiotensin II presynaptic AT1 receptor norepinephrine blood vessel (+) 16. Brooks DP, Ruffolo RR. J Hypertens 1999;17(Suppl 2):S27-S32 ARB- unique dual action 10. Ohlstein EH, et al. Pharmacology 1997;55(5):244-251., 11. Balt JC, et al. J Hypertens 2001;19(3):465-473., 16. Brooks DP, Ruffolo RR. J Hypertens 1999;17(Suppl 2):S27-S32 ARB ARB ARB对神经系统的机制 是否可以转换到临床中的获益？ ARBs在卒中一级预防中循证医学证据 LIFE SCOPE JIKEI HEART LIFE Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) 氯沙坦治疗高血压终点事件研究 PeterM.Okin,MD;RichardB.Devereux,MD;SverkerJern,MD. Et.al. Regression of Electrocardiographic Left Ventricular Hypertrophy by Losartan Versus Atenolol.The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension(LIFE) Study.Circulation.2003,108,1-8 氯沙坦 阿替洛尔 RR p (n=4605) (n=4588) (%) 主要复合终点 * 508 588 -13 0.021 心血管性原因死亡 204 234 -11 0.206 中风 232 309 -25 0.001 心肌梗塞 198 188 +7 0.491 总死亡率 383 431 -10 0.128 新诊断的糖尿病 * 241 319 -25 0.001 LIFE研究 卒中降低 25% SCOPE The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) 坎地沙坦对老年人认知和预后的影响研究 Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21:875886 所有卒中与非致死的卒中 发生卒中的人数 风险降低 24% p=0.056 风险降低 28% p=0.04 SCOPE JIKEI HEART Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study Lancet 2007; 369: 143139 缬沙坦组显著降低新发卒中 40% 600.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 12 18 24 30 36 42 48 1541 1540 1504 1502 1450 1442 1258 1093 855 689 368 368 1266 1079 836 656 343 343 缬沙坦组缬沙坦组 29例例 非 ARB组 48例 HR=0.60,P=0.028 95% CI 0.38-0.95 40%事件率 （ % ） 危险人数 非 ARB组 缬沙坦组 35-45%减少中风事 件的发生 降压达标减少脑血管事件的发生 2003 JNC7 减少中风的 死亡 6-10% ARB减少脑卒中发生的机制之一 对左室肥厚逆转的效果 LV-Pressure (diast.) - + + Atrial Stretch - + + RAAS - + + Ao Ao Ao LVLV LV LA LA LA Schmieder et al. Circulation 1996; 94:1304-1309 p 0.05 600 500 400 300 200 100 Low Medium High Angiotensin II level Left ventricular mass In all 3 groups 24-h-BP, age, BMI were similar (naive hypertensives, no diabetes) Angiotensin II impacts LV-structure in hypertensive patients Elliott WJ, Stroke 1998;29:992-996 5年发生脑卒中危险 % 30 24 18 12 6 0 220 177 133 80 107 133 160 左心室质量 , g/m2 24小时平均血压 mmHg 左室肥厚与血压负荷增加与脑卒中风险 CATCH study: pre-post treatment mean changes LVH regression at the end of the study 36% of patients treated with candesartan and 30% treated with enalapril showed a complete LVH regression Equivalent BP control (systolic and diastolic) was achieved in both groups LVMI IVST PWT -30 -20 -10 0g/m2 -3 -2 -1 0 mm * * * * * * * p 0.001 CandesartanEnalapril Cuspidi et al J Hypertens 2002 数量 比例 首要终点： 心血管事件和总死亡率 * 0.5 1.0 2.0 主要心血管事件 心血管死亡 非致死的心梗 非致死的卒中 242 145 54 68 268 152 47 93 所有心梗 致死的心梗 70 18 63 18 所有卒中 致死的卒中 89 24 115 26 总死亡 259 266 相对危险性 * 坎地沙坦 较好 对照 较好 坎地沙坦 (n=2477) 对照 (n=2460) 数量 比例 26.7 15.6 5.9 7.4 7.6 1.9 9.7 2.6 27.9 30.0 16.6 5.2 10.3 6.9 2.0 12.8 2.8 29.0 *患者或事件的数量 /1000个患者 -年 SCOPE Proportion of patients with first event (%) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Adjusted Risk Reduction: 13.0%, p = 0.021 Time (months) Change from baseline (%) in LVH determined by electrocardiography -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 p 0.0001 p 0.0001 4.4% 10.2% 15.3% 9.0% Atenolol Losartan Dahlf B et al. Lancet 2002;359:9951003. LIFE LVH regression and primary endpoint Atenolol Losartan Cornell Voltage-Duration Product Sokolow-Lyon Voltage Composite of CV Death, stroke and MI Reprinted with permission from Thrmann PA, et al. Circulation. 1998;98:20372042. Mean Reduction in LVMI Valsartan Reduces LVH LVMI, g/m 2 0 30 P0.0001 vs baseline P0.0082 vs baseline N=58 patients. Atenolol (n=29) Valsartan (n=29) 10 20 缬沙坦有明确的降低左室肥厚作用，并优于 CCB Yasunari et al. JACC 2004（ 43） :211623 缬沙坦降压疗效与氨氯地平没有差异 缬沙坦降低左室肥厚作用显著优于氨氯地平 缬沙坦与氨氯地平比较 缬沙坦降压疗效与氨氯地平没有差异 缬沙坦降低左室肥厚作用显著优于氨氯地平 600.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 12 18 24 30 36 42 48 1541 1540 1504 1502 1450 JIKEI HEART 研究研究 1258 1093 855 689 368 368 1266 1079 836 656 343 343 缬沙坦组缬沙坦组 29例例 非 ARB组 48例 HR=0.60,P=0.028 95% CI 0.38-0.95 40%事件率 （ % ） 危险人数 非 ARB组 缬沙坦组 ARB减少卒中的机制之二 改善心房结构，减少房颤的发生 Baseline During Treatment 3.95 3.9 3.85 3.8 3.75 3.7 3.65 P0.001 Losartan Atenolol LIFE 研究 Months in LIFE Left Atria diameter (cm) 3.55 3.6 3.65 3.7 3.75 3.8 3.85 3.9 3.95 4 0 12 24 36 48 60 Losartan Atenolol P=0.86 P=0.003 P=0.077 P=0.025 P=0.002 P=0.01 科素亚与阿替洛尔治疗对左房内径的影响 LIFE试验 (No.) ARB（ 氯沙坦） 阿替洛尔 P值 新发房颤 150人 221人 0.00 1 继发卒中 19人 38人 0.01 J Am Coll Cardiol. 2005 Mar 1;45(5):712-9. 相似降压条件下， ARB较 阿替洛尔有明显地降低新发房颤和继发卒中的作用 6.7% 5.5% 7.9% 5.1% Placebo Candesartan Placebo Valsartan Events/treated 215/3221 177/3225 174/2190 113/2205 OR/HR 0.81 0.63 95% CI 0.660.99 0.490.81 P 0.048 0.0003 10 8 6 4 2 0 CHARM Val-HeFT Placebo ARBs Patients (%) CHARM and Val-HeFT: Prevention of Atrial Fibrillation Ducharme et al. Am Heart J 2006;151;98591; Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:54857 Value研究 缬沙坦显著降低新发和持续性房颤： 16%和 32% 2.60% 4.34% 1.97%2.60% 3.67% 1.35% 0% 5% 10% 基线期 治疗期 新发房颤 持续性房颤 以氨氯地平为基础的治疗方案 n=6888 以缬沙坦为基础的治疗方案 N=6872 Schmieder R, et al. Circulation 2006;114 (Suppl II): (2756) p= 0.044 p= 0.005 发生率 缬沙坦 氨氯地平 vs 阿替洛尔 -氨氯地平在高血压糖尿病病人中预防房颤的复发 154 96 155 95 126 76 128 78 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 SBP DBP SBP SBP mm Hg 治疗前的血压 治疗后的血压 缬沙坦 -氨氯地平 (n=112) 阿替洛尔 -氨氯地平 (n=109) Fogari R, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):789 (3695) 14% 41% 缬沙坦 - 氨氯地平 阿替洛尔 - 氨氯地平 房颤发作 * * 研究时间 1年 P 0.01 代文 显著降低房颤的复发 代文 显著降低复发房颤危险 228例高血压患者，入组前 6个月至少发生过 2次 ECG证实的房颤，随访 1年 时序检验 p=0.004 vs.基线 Fogari et al. J Hypertens 2006;25(Suppl 2):S43-S44 入组后 1次房颤的患者人数 0 5 10 15 20 25 30 19 12 30 代文 (n=76) 雷米普利 (n=76) 氨氯地平 (n=76) Val-HeFT 研究： 代文 显著降低新发房颤危险 安慰剂洗脱后，代文 40mg Bid，每 2周剂量加倍直至目标剂量 160mg Bid Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557 4395例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访 25个月 (Val-HeFT 研究的事后分析 ) 37% 月 评估 AF 的可能性 代文组 (n= 2,205) 安慰剂组 (n=2,190) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0.05 0.10 p=0.0001 荟萃分析 61项回顾性观察研究 涵盖 1百万人（ 40-89岁） 控制心血管危险降压是关键 Lewington et al. Lancet. 2002;360:19031913 SBP 降低 2 mmHg 降低缺血性心脏病 死亡危险达 7% 降低卒中危险 达 10% 1 mmHg 3.5% 5.0% Benefits of Blood Pressure Lowering 2mm Hg reduction 5-6 mmHg reduction 7.5 mm Hg reduction 50% 0% 25% -6% -15% -16% -38% -21% -46% CHD Stroke CHD Stroke CHD Stroke Estimated Risk of 五大类药物单药降收缩压疗效相似， 且呈剂量依赖 M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136 药物不良反应的剂量依赖性 标准剂量的倍数 对比安慰剂不良反应发生率 BB ARB CCB 噻嗪利尿剂 M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136 21% 4 % 16% 10% 4% 6% 脑卒中预防 是需要正确的降压管理 从高血压降到目标值高界，进而降到理想目标 值，并且尽量使 24小时内血压的波动幅度在 20/8mmHg以内； 对高血压合并糖尿病的患者，其患者的目标血 压应当更低（ BP 130 /80 mmHg）； 由于脑卒中的预防效果和降压程度呈线性相关 ，因此，当治疗能耐受时，应该将目标血压控 制在理想血压 130/