降低甘油三酯在冠心病防治中的地位与作用杨天和

降低甘油三酯在冠心病防治中 的地位与作用 贵州省人民医院贵州省人民医院 杨天和杨天和 前 言 循环中两种最常见的血脂：胆固醇和甘油三酯（均为脂 蛋白形式）。 胆固醇主要存在于高密度脂蛋白（ HDL）和低密度脂蛋 白（ LDL）中；甘油三酯则是极低密度脂蛋白（ VLDL ）和乳糜微粒（ CM）的主要成分，二者被称为富含甘 油三酯脂蛋白（ TRLP）。 TRLP分解代谢后形成富含 胆固醇的脂蛋白残粒（ Remnants），致动脉粥样硬化 强度增加。 多年来有关动脉粥样硬化发病机理的研 究一直聚焦于胆固醇 。血清总胆固醇（ Total cholesterol,TC）水平升高是冠心病最主要的 独立危险因素已被证实。 冠心病一级和二级预 防中高脂血症的治疗也主要针对低密度脂蛋白 胆固醇，而对甘油三酯（ Triglyceride,TG）升 高关注较少。 前 言 TG是人体含量最多的脂类，由 3分子脂肪酸和 1分子甘 油酯化而成，是体内能量的主要来源。 异族性 TG蛋白合成和降解障碍导致高 TG血症。 中国成人血脂异常防治指南 2007： (1)合适范围： 220 220 220 TG 123 mg/dL TG 123 mg/dL HypertriglyceridemiaAn Independent Risk Factor for CHD: PROCAM Study Events/ 1,000 in 8 yr TG (mg/dL) 44 93 132 81 0 50 100 150 200 (157/3,59 3) 200-399 (84/903) 400-799 (14/106) 800 (3/37) Assmann G et al. Am J Cardiol. 1992;70:733-737. 2000年后流行病学研究 非空腹甘油三酯 与男性及 女性 心肌梗死、缺血性心脏病 及死亡风险的研究 （ Nonfasting Triglycerides and Risk of Myocardial Infarction,Ischemic Heart Disease, and Death in Men and Women The Copenhagen City Heart Study 1976-1978年 随机入选了 13981（ 男性 6394，女性 7587，年龄 20-93y） 名受试者进行前瞻性心脏研究，直至 2004年结束，平均观 察 26年，随访率为 100%。 Borge G.N, Marianne Benn, Peter SchnohrAnne T-H JAMA, July 18,2007-Vol 298, No.3 结果 （一）： 非空腹甘油三酯水平与脂蛋 白残粒水平的关系 结果 （二）： 非空腹甘油三酯每升高 1mmol/L的 心肌梗死风险 按基线非空腹甘油三酯水平分级，年龄校正后 HRs和多因素校正后 HRs（ aHRs）分别为： 女性 : 2.2 (aHR1.7) 男性： 1.6 (aHR1.4) 4.4 (aHR2.5) 2.3 (aHR1.6) 3.9 (aHR2.1) 3.6 (aHR2.3) 5.1 (aHR2.4) 3.3 (aHR1.9) 16.8 (aHR5.4) 4.6 (aHR2.4) 结果 （三）： 非空腹甘油三酯每升高 1mmol/L的缺血性心脏病风险 女性： 1.7 (aHR1.4) 男性： 1.3 (aHR1.1) 2.8 (aHR1.8) 1.7 (aHR1.3) 3.0 (aHR1.8) 2.1 (aHR1.3) 2.1 (aHR1.2) 2.0 (aHR1.2), 5.9 (aHR2.6) 2.9 (aHR1.5) 结果 （四）： 非空腹甘油三酯每升高 1mmol/L 的心脏死亡风险 女性： 1.3 (aHR1.3) 男性： 1.3 (aHR1.2) 1.7 (aHR1.6) 1.4 (aHR1.4) 2.2 (aHR2.2) 1.7 (aHR1.5) 2.2 (aHR1.9) 1.8 (aHR1.6) 4.3 (aHR3.3) 2.0 (aHR1.8) 结论 : 非空腹甘油三酯水平的升高可以预测心肌梗死、缺 血性心脏病及死亡的风险，特别是对于女性。 空腹与非空腹状态甘油三酯水平与女性心 血管事件风险的关系 （ Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk of Cardiovascular Events in Women） 1992年 11月到 1995年 7月间，共入选 26509 名体检健康的美国妇女， 年龄 45岁 ， 所有 纳 入 对象 均签署知情同意书 ， 平均随访时 间 11.4年 Sandeep B,Julie E.B,Nader R et al.JAMA, July 18,2007-Vol 298, No.3 1.校正其它所有因素后甘油三酯水平与心血管事件的联系 心肌梗死 缺血性中风 血管重建 心血管死亡 所有心血管事件 去除其它影响因素的 HR(95%CI)去除其它影响因素的 HR(95%CI) 0.5 1.0 10 0.5 1.0 10 空腹 非空腹 时点分析： 餐后 2 4小时甘油三酯水平与心血管事件的相关性最明 显（ p0.001)）；餐后 2小时内抽血的对象则没有显示这种相关性。 Time From No. of No. of Hazard Ratio Last Meal/ h Participants Events (95% CI) 2 to 4 2797 98 4.48 (1.98-10.15) 4 to 8 2594 92 1.50 (0.72-3.13) 8 to 12 4846 177 1.31 (0.73-2.36) 12 15272 609 1.04 (0.79-1.38) 2. 不同检测时间 TG与心血管事件的联系 研究结论 非空腹状态的高甘油三酯水平与心血管事件相关 ，且独立于其它心血管危险因子； 空腹状态的甘油三酯水平与心血管事件关系很小 ； 餐后 2 4小时相关性最明显，随餐后时间延长相 关性逐渐减弱； 机制可能是空腹时甘油三酯升高系 VLDL升高的反 映；非空腹时 VLDL及 CM残粒增加。 增加 降低 TG对 CHD的影响 （ 部分实验汇总 ） 降低 TG对 CHD的影响 赫尔辛基心脏研究 （ Helsinki heart study， HHS）： N=4081，年龄 40 55岁，无冠心病临床症状或心电 图 ST-T异常改变，连续 2次血脂检查证实血浆非 HDL- C大于或等于 5.18mmol/L。随机给吉非贝齐胶囊 600mg或安慰剂 2次 /d。 5年后治疗组血 TG、 TC、 VLDL-C和 LDL-C降低， HDL-C升高；总心血管事件发 生率降低 34.0%，致命性心肌梗死降低 25.6%，非致命 性心肌梗死降低 37.0；但不影响总死亡率。 Frick MH， Elo O， Haapa K， et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle age men with dyslipidemia. N Eng J Med, 1987,317(20): 1237 降低 TG对 CHD的影响 VA-HIT试验 （美国退伍军人管理局 HDL-C干预试验）： 观察 2531例 LDL-C和 TG水平正常，但 HDL-C降低的冠心 病患者，服用 1200 mg吉非贝齐的疗效。经 5年治疗后 TG 水平下降 31%， HDL-C升高 6%， LDL-C无明显变化 ;非 致死性心肌梗死或冠心病死亡主要终点事件下降 22%， 卒中和短暂性脑缺血发作分别下降 27%和 58%。 HDL- C(mg /dl) 0 1 2 3 4 5 年 35 34 33 32 31 30 0 50 100 150 200 0 1 2 3 4 5 TG(mg /dl) 年 VA-HIT研究研究 p0.001 p0.001 6 31 吉非贝齐 安慰剂 N Engl J Med 1999； 341： 410 8 （美国退伍军人管理局 HDL-C干预试验） N Engl J Med 1999； 341： 410 8 *冠心病死亡和非致死性心梗发生率 0 1 2 3 4 5 6 0 5 10 15 20 25 安慰剂 吉非贝齐 累计发生率 *（） p=0.006 年 22 VA-HIT 研究研究 （美国退伍军人管理局 HDL-C干预试验） 降低 TG对 CHD的影响 BIP试验 （苯扎贝特预防心肌梗死多中心临床试 验）： 入选 3122例血脂异常的冠心病患者，结果发现 基础 TG水平 2.26 mmol/L（ 200mg/dl）的亚组 人群（ n=459）从苯扎贝特治疗中获益，该亚组 复合终点事件下降了 40%。 Circulation. 2000 Jul 4;102(1):21-7. BIP研究 降低 TG对 CHD的影响 2型糖尿病人常伴有血脂异常，其脂质异常的特征是 血浆 TG水平增高、 HDL-C水平降低、 LDL-C通常正常或 轻度升高。高 TG血症对糖尿病人群的影响尤其明显。 WHO糖尿病血管疾病研究亚组分析发现，糖尿病患者血 浆 TG浓度和缺血性心脏病明显相关。 FIELD试验 （非诺贝特糖尿病患者干预试验）： 低危 糖尿病患者使用非诺贝特治疗 5年，非致死性心肌梗死 和总心血管事件显著减少。 FIELD研究 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 5年研究终止后自基线的百分比变化 （由安慰剂结果调整） FIELD研究研究 TC LDL-C HDL-C TG FIELD研究 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD研究 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD研究研究 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 p = 0.16 主要终点 主要终点 （接受其他降脂治疗） p = 0.01 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD研究研究 p = 0.035 次要终点 次要终点（接受其他降脂治疗） p = 0.004 FIELD研究研究 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 高甘油三酯血症治疗策略 （ ATPIII建议） 1-26. 强化 1-3措施，如伴有急性胰腺炎低脂饮食应占10-15%kcal，禁酒，胰岛素控制血糖，住院静 脉给药治疗； 7. 开始贝特类药物治疗，监测血浆肌酐； 8. 参考专家建议。 10 2-34.加强 1-3处理措施，测定载脂蛋白 B；5. 考虑贝特类药物的应用：苯扎贝特 400 mg/d， 非诺贝特 100mg tid或微粒型 200mg/d；吉非罗 齐 6001200 mg/d； 5 10 3-61.生活方式干预：控制体重，减少脂肪摄取，限 酒，运动锻炼； 2.控制其他继发因素：糖尿病患者控制血糖等； 3. 考虑药物治疗：强化 LDL-C控制，鱼油，缓 释类烟酸药物的应用； 2 5 6-12观察 6-12个月，评估 LDL-C达标情况2 随 访时间 （月） 治 疗 策略TG浓 度（ mmol/L） 前瞻性流行病学研究显示： TG水平升高是冠 心病心脏事件的独立危险因素，尤其是对女 性、糖尿病患者。 TG水平对冠心病的危险评估作用不及胆固醇 ，认为系较弱或中度相关危险因子。 非空腹（餐后 24 小时） TG水平升高与心血 管事件的相关性最明显。 目