革兰阳性菌所致院内获得性肺炎诊疗进展

革兰阳性菌所致院内获得性肺炎革兰阳性菌所致院内获得性肺炎 诊疗进展诊疗进展 中山大学附属第一医院呼吸内科 谢灿茂 美国革兰阳性菌的耐药变迁美国革兰阳性菌的耐药变迁 N Engl J Med 2003;348:1546-54. G+菌中最常见的金葡菌的耐药日益升高菌中最常见的金葡菌的耐药日益升高 MRSA 是临床重点监测的耐药菌是临床重点监测的耐药菌 2004-2006年美国年美国 ZAPPS/LEADER监测项目结果显示监测项目结果显示 1-5 0% 20% 40% 60% 54.2% 56.6% 50% 33.1%34.2% 2004 2005 2006(年年 ) 2004 2006 (年年 ) ZAPPS LEADER MRSA 分离率分离率 (%) 1. Jones RN et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:279-87； 2. Ross JE et al. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:295-301 3. Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 ;59:199-209； 4.Draghi DC et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:5024-32 5.Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;59:309-17. CDC最受关注的最受关注的 TOP 10课课 题题 MRSA 3rd 糖尿病糖尿病 8th 肿瘤肿瘤 9th 肥胖肥胖 10th 定义定义 医院获得性肺炎（医院获得性肺炎（ HAP） 入院入院 48小时或以上发生的肺炎小时或以上发生的肺炎 入院时无气管插管入院时无气管插管 包括在病房或由于病情较重需要包括在病房或由于病情较重需要 ICU处理的患者处理的患者 呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（ VAP） 气管插管气管插管 48 72小时后发生的肺炎小时后发生的肺炎 SHAP患者需要插管者虽然不属于这一定义，应患者需要插管者虽然不属于这一定义，应 按按 VAP患者进行管理患者进行管理 Bonten MJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416. 定义定义 卫生保健相关性肺炎（卫生保健相关性肺炎（ HCAP） 发生肺炎前发生肺炎前 90天内曾因感染性疾病住院天内曾因感染性疾病住院 2天或以上患者天或以上患者 住护理院或接受长期医疗设备的患者住护理院或接受长期医疗设备的患者 近期接受静脉内抗生素治疗的患者近期接受静脉内抗生素治疗的患者 接受化疗的患者接受化疗的患者 30天内伤口感染接受处理的患者天内伤口感染接受处理的患者 去过医院或血透诊所的患者去过医院或血透诊所的患者 Bonten MJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416. 亚洲国家的亚洲国家的 HAP病原学研究病原学研究 Rank Korea China Taiwan Thailand Malaysia Philippines* India Pakistan 1 P. aerug(23 %) P. aeru(18 %) P. aeru(21 %) A. baum(28 %) A. baum(23 %) P. aeru(42.1 %) A. baum (38 %) A. baum (58 %) 2 MRSA(23 %) MRSA(16 %) A. baum(20 %) P. aeru(18 %) P. aeru(17.6 %) K. pn(26.3 %) K. pn(23 %) MRSA(18 %) 3 K. pn(11 %) A. baum(16 %) MRSA(16 %) K. pn(7.7 %) MRSA(11.8 %) A. baum(13.1 %) P. aeru (20 %) P. aeru (18 %) 4 A. baum(9 %) K. pn(14 %) K. pn(9 %) MRSA(7.6 %) S. malto(11.8 %) MRSA(5 %) 5 E. cloa(8 %) E. cloa(8 %) E. coli(3.6 %) E. coli(2.8 %) K. pn(5.8 %) * Philippines: VAP data Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92. MRSA导致的肺部感染预后不佳导致的肺部感染预后不佳 MRSA 感染死亡率感染死亡率 (%) MRSA导致肺部感染患者死亡率达导致肺部感染患者死亡率达 40左右左右 1 2 1.吴本权等吴本权等 .中国结核和呼吸杂志中国结核和呼吸杂志 .2000.23(7):413-416 2 .Wahara T et al. Chest 1994;105:826831 28/64 12/32 为什么为什么 MRSA感染的病死率高感染的病死率高 ? MRSA 和和 MSSA毒力相同，感染类型相似：毒力相同，感染类型相似： 病情严重且进展迅速病情严重且进展迅速 主要的毒力来自：主要的毒力来自： 荚膜防止被吞噬荚膜防止被吞噬 表面蛋白有助于细菌的黏附，寄殖在邻近细胞表面蛋白有助于细菌的黏附，寄殖在邻近细胞 不同的毒素：细胞毒，化脓毒素，肠毒素不同的毒素：细胞毒，化脓毒素，肠毒素 不同的酶：蛋白酶，酯酶，凝固酶不同的酶：蛋白酶，酯酶，凝固酶 为什么为什么 MRSA感染的病死率高感染的病死率高 ? n 病人往往接受侵袭性治疗措施：病人往往接受侵袭性治疗措施： ICU 机械通气机械通气 n 接受复杂的手术治疗接受复杂的手术治疗 n 老年病人老年病人 住院时间长住院时间长 有有 MRSA寄殖寄殖 有感染的危险有感染的危险 n 免疫抑制病人：免疫抑制病人： 血液透析、粒细胞减少、糖尿病和肿瘤等血液透析、粒细胞减少、糖尿病和肿瘤等 为什么为什么 MRSA感染的病死率高感染的病死率高 ? n 有时实验室忽视了有时实验室忽视了 MRSA 的检测的检测 n 治疗延误治疗延误 n 一线治疗不合理：一线治疗不合理： 所用抗生素不合适所用抗生素不合适 用药剂量不当用药剂量不当 1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. a 研究使用了名词 “不充分治疗 ” 0 10 20 30 40 50 60 70 80 菌血症 社区获得性 - 菌血症 金葡菌 菌血症 呼吸机相关 肺炎 病死率 (患者 % ) 正确的抗菌治疗 不恰当的抗菌治疗 P .001 1a 3 P .05 P = .02 2 4a P = .02 不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响 不恰当初始治疗使死亡率上升 研究显示， 不恰当治疗是病死率高的 重要独立危险因素 1-4 不恰当初始治疗定义为： 分离到的病原菌对 所使用的药物不敏感 5 1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 菌血症 1 呼吸机相关肺炎 2 病死率 ( 患者的 %) 早期治疗 延误治疗 P = .05 P .01 金葡菌 延误正确的抗菌治疗导致病死率上升延误正确的抗菌治疗导致病死率上升 早期 12.5h 晚期 28.6h 2 “延迟 ”、 “及早 ” 分界点为 44.5h 1 低血压发生后第 1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误 1h： 存活率平均降低 7.6% 早期有效的抗生素治疗 : 黄金 6小时 Crit Care Med 2006; 34:15891596 重症感染重症感染 : 升阶梯疗法导致高死亡率升阶梯疗法导致高死亡率 Clinical Characteristics and Treatment Patterns Among Pats With VAP Marin H. Kollef. CHEST 2006; 129:12101218 铜绿假单胞菌 金葡菌 不动杆菌属 Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000 VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比致病菌与经验性抗生素治疗错误的比 例例 HA-MRSA n 当地检出率高当地检出率高 n 有有 MRSA感染或定植病史感染或定植病史 n 与感染患者有密切接触与感染患者有密切接触 n 长期住院长期住院 n 生活在护理院生活在护理院 n 侵袭性治疗侵袭性治疗 n 透析透析 n 插管插管 n 肠道营养肠道营养 n 近期使用抗生素近期使用抗生素 CA-MRSA n 当地检出率高当地检出率高 n 有有 MRSA感染或定植病史感染或定植病史 n 与感染患者有密切接触与感染患者有密切接触 n 群聚群聚 /不健康的生活方式不健康的生活方式 n 监狱监狱 n 军营军营 n 免疫功能低下免疫功能低下 n 某些体育运动某些体育运动 n 共用器械共用器械 /毛巾毛巾 n 吸毒吸毒 1. MRSA Infection. MayoC 2007. /health/mrsa/DS00735/DSECTION=4. 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74. MRSA 感染的危险因素感染的危险因素 经验性治疗经验性治疗 : 晚发或存在晚发或存在 MDR病原菌感染病原菌感染 HAP治疗指南（治疗指南（ 2005 ATS/IDSA ） 可能的病原菌可能的病原菌 联联 合抗菌治合抗菌治 疗疗 MDR病原菌病原菌 有抗假有抗假 单单 胞菌活性的胞菌活性的 头孢头孢 菌素菌素 (头孢头孢 吡吡 肟肟 ， 头孢头孢 他定他定 ) 铜绿铜绿 假假 单单 胞菌胞菌 或或 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (ESBL阳性阳性 ) 有抗假有抗假 单单 胞菌活性的碳青霉胞菌活性的碳青霉 烯类烯类 (亚亚 胺培南或美胺培南或美 罗罗 培南培南 ) 不不 动动 杆菌杆菌 或或 -内内 酰酰 胺胺 / -内内 酰酰 胺胺 酶酶 抑制抑制 剂剂 (哌哌 拉西林拉西林 -舒巴坦舒巴坦 ) 有抗有抗 绿脓绿脓 杆菌活性的氟杆菌活性的氟 喹诺酮类喹诺酮类 (环环 丙沙星或左氧氟沙星丙沙星或左氧氟沙星 ) 或或 氨基糖苷氨基糖苷 类类 (阿米卡星，阿米卡星， 庆庆 大霉素或妥布霉素大霉素或妥布霉素 ) 耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌 (MRSA) 利奈利奈 唑唑 胺或万古霉素胺或万古霉素 * *万古霉素的谷浓度必须达到： 15-20 g/mL Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97. 利奈唑胺 VS 万古霉素：治疗 MRSA院内肺炎 临床治愈率和存活率比较 随机、双盲、多中心、对照、前瞻性研究，进行的回顾性分析 P = 0.21 患者生存率患者生存率 (%) P = 0.13 (424/524) (385/495) (131/168) (121/171) (54/85) 所有患者所有患者 金葡菌肺炎金葡菌肺炎 MRSA肺炎肺炎 (60/75) 斯沃斯沃 治疗治疗 MRSA院内肺炎：院内肺炎： 生存率生存率 显著高于万古霉素显著高于万古霉素 P = 0.025 Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97. P=0.025 80.0% 63.5%患者生存率患者生存率 (%) 诊断后天数诊断后天数 斯沃斯沃 治疗治疗 MRSA院内肺炎：院内肺炎： 生存率生存率 较万古霉素提高较万古霉素提高 16.5% Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97. (54/85) (60/75) Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 利奈唑胺 VS 万古霉素：治疗 G+菌呼吸机相关 性肺炎的临床治愈率和存活率比较 随机、双盲、多中心、对照、前瞻性研究，进行的回顾性分析 斯沃 万古霉素 细菌清除率细菌清除率 (%) P = 0.067 P = 0.091 P = 0.001 (63/128)(44/112) (41/90)(31/93) (23/38)(8/35) 斯沃斯沃 治疗治疗 MRSA呼吸机相关肺炎的：呼吸机相关肺炎的： 细菌清除率细菌清除率 较万古霉素提高较万古霉素提高 37.6% Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 斯沃斯沃 治疗治疗 MRSA呼吸机相关肺炎：呼吸机相关肺炎： 生存率生存率 显著高于万古霉素显著高于万古霉素 与万古霉素组比较，斯沃与万古霉素组比较，斯沃 治疗组的患者生存率提高治疗组的患者生存率提高 22.4% 斯沃斯沃 万古霉素万古霉素 患者生存率患者生存率 (%) P = 0.02 (108/134) (92/130) (86/110) (78/111) (37/44) (29/47) P = 0.07 P = 0.19 G+ VAP 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 VAP MRSA VAP P = 0.15 VAP (223/282) (193/262) Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 小结：斯沃小结：斯沃 治疗治疗 MRSA肺炎获益肺炎获益 MRSA所致院内肺炎患者：所致院内肺炎患者： 生存率提高生存率提高 16.5%； 较万古霉素治疗，即每较万古霉素治疗，即每 6个患者多存活个患者多存活 1个个 MRSA所致呼吸机相关肺炎（所致呼吸机相关肺炎（ VAP）患者）患者 生存率提高生存率提高 22.4%； 较万古霉素治疗，即每较万古霉素治疗，即每 5个患者多存活个患者多存活 1个个 Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 万古霉素疗效较差的可能原因之一万古霉素疗效较差的可能原因之一 感染部位（肺部）浓度不足感染部位（肺部）浓度不足 危重的病情更会导致万古霉素的肺部穿透下降危重的病情更会导致万古霉素的肺部穿透下降 血流动力学、肾脏功能不稳定血流动力学、肾脏功能不稳定 药物分布容积增大药物分布容积增大 若不得不增加万古霉素剂量若不得不增加万古霉素剂量 需更密切监测血药浓度并平衡肾毒性和疗效需更密切监测血药浓度并平衡肾毒性和疗效 Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 药代动力学研究提示，万古霉素在药代动力学研究提示，万古霉素在 肺组织浓度仅血清浓度肺组织浓度仅血清浓度 40%,甚至更少甚至更少 上皮细胞衬液浓度仅血清浓度的上皮细胞衬液浓度仅血清浓度的 10 M crucianiet al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869 万古霉素在肺脏的组织穿透性万古霉素在肺脏的组织穿透性 Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869. 一项对万古霉素一项对万古霉素 (单剂量单剂量 1g,静脉滴注静脉滴注 1h)在在 30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果 给药后时间给药后时间 (小时小时 ) 平均浓度平均浓度 (g/L 或或 mg/Kg) 肺上皮细胞衬液 血清 金葡菌 MIC90 4ug/mL 3-4 斯沃在血浆及上皮衬液中浓度斯沃在血浆及上皮衬液中浓度 vs 金葡菌的金葡菌的 MIC90 斯沃在肺脏的组织穿透性斯沃在肺脏的组织穿透性 Time After Last Dose (hours) ELF (肺上皮细胞衬液 ) 血清 MIC90, 金黄色葡萄球菌 MIC90, 肠球菌属 MIC90, 肺炎链球菌 0 10 0 10 20 30 40 50 60 70 4 8 12 24 斯沃在血浆及上皮衬液中浓度斯沃在血浆及上皮衬液中浓度 vs 革兰阳性菌的革兰阳性菌的 MIC90 Mean Concentration ( g/mL ) Studied in 25 healthy volunteers given linezolid 600 mg orally for a total of 5 doses. Conte JE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1477,1478. Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0.125 0.19 0.25 0.38 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 万古霉素万古霉素 MIC(mg/L) 百分比百分比 (%) 2001 2003 2005(年年 ) 既往既往 CLSI 标准标准 2006 年年 CLSI 标准标准 为确保疗效为确保疗效 敏感折点调整敏感折点调整 2ug/mL 万古霉素疗效较差的可能原因之二万古霉素疗效较差的可能原因之二 抗菌效力下降抗菌效力下降 （金葡菌的（金葡菌的 MIC值高漂）值高漂） 全球糖肽类使用量逐年增加全球糖肽类使用量逐年增加 95万支 2004年总用量年总用量 0 100 年平均增长率高达年平均增长率高达 25% 2002-03-04年年 我国糖肽类使用逐年增加我国糖肽类使用逐年增加 /news/news/show.php?id=57612 美、法、意、英等国万古霉素美、法、意、英等国万古霉素 Donald P. Levine Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S512 金葡菌对万古霉素金葡菌对万古霉素 MIC越高，成功率越低越高，成功率越低 (g/mL)MIC0.5 1.0 MIC 2.0 P=0.01 Sakoulas G et al. Journal of Clinical Microbiogogy. 2004;42:2398-2402 46.1% n=9 n=21 治疗成功率治疗成功率 (%) 1.0 MIC2g/mL，万古霉素的治疗，万古霉素的治疗 MRSA菌血症成功率差别极为悬殊菌血症成功率差别极为悬殊 一项自一项自 1998年年 7月至月至 2001年年 11月，对月，对 30例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示 2008年年 9月月 刚刊载 首个中国人群 中进行 随机、双盲、对照 多中心研究 International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249 首个斯沃在中国的临床研究首个斯沃在中国的临床研究 中国人群临床研究中中国人群临床研究中 斯沃斯沃 治疗肺炎和治疗肺炎和 cSSTI临床疗效临床疗效 临床有效率临床有效率 (%) 利奈唑胺组和万古霉素组临床有效率比较利奈唑胺组和万古霉素组临床有效率比较 停药访视停药访视 最后一次用药后最后一次用药后 72小时内小时内 53/61 37/60 49/59 37/57 95%CI (10.3,40.2) P=0.0015 95%CI (2.5,33.8) P=0.03 International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249 停药后随访停药后随访 治疗结束后的治疗结束后的 7至至 28天内天内 细菌清除率细菌清除率 ( ) 停药随访时，利奈唑胺对照万古霉素细菌清除率比较停药随访时，利奈唑胺对照万古霉素细菌清除率比较 95%CI(0.56,34.85) 42/53 32/52 中国人群临床研究中中国人群临床研究中 斯沃治疗斯沃治疗 肺炎和肺炎和 cSSTI的微生物学疗的微生物学疗 效效 95%CI(-5.50,34.67) International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249 有效且安全 /耐受性良好； 对照万古霉素，斯沃的总体临床治疗成 功率和细菌清除率更高； 斯沃是替代万古霉素的临床重要选择。 International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249 中国人群临床研究的结论中国人群临床研究的结论 斯沃治疗革兰阳性菌所致斯沃治疗革兰阳性菌所致 肺炎和肺炎和 cSSTI C Caution, risk of toxicity, avoid or reduce dose L Limitations, dosage reduction recommended or likely S Standard dose and precautions, no dose adjustment required MRSA感染治疗药物在不同患者给药选感染治疗药物在不同患者给药选 择择 治疗药物 肾功能不肾功能不 全全 肝功能不全肝功能不全 老年人老年人 万古霉素 替考拉宁 奎奴普汀 /达福普汀 斯沃 SC L C L L L S S S S S C S L 斯沃 vs. 万古霉素 疗效及安全性 粒细胞缺乏伴发热 肿瘤患者 Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607 患者的入选标准：患者的入选标准： 粒缺（粒细胞计数粒缺（粒细胞计数 500/mm3） 或在预计或在预计 48h内可发展为粒缺的患者内可发展为粒缺的患者 纳入研究人群的实际情况 特征 利奈 唑 胺组 万古霉素组 特征 利奈 唑 胺 组 万古霉素 组 年 龄 (年 ) 均 值 偏差 范 围 47.215.0 13-76 48.115.7 15-86 绝对 中性粒 细 胞 100/mm3 100-500/mm3 500/mm3 仪 器 检测 不到 N (%) 172 (72.0) 59 (24.7) 8 (3.3) 65 N (%) 175 (72.0) 63 (25.9) 5 (2.1) 58 性 别 男 女 179(58.9) 125(41.1) 161(53.5) 140(46.5) 初 发恶 性 肿 瘤 非白血性白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 实 体瘤 176(57.3) 86(28.3) 28(9.2) 14(4.6) 172(57.1) 79(26.2) 31(10.3) 19(6.3) 粒 细 胞减少持 续 天数 均 值 偏差 范 围 9.314.5 -1-59 9.012.0 1-168 疾病基 线 状况 进 展性 缓 和 无 变 化 185(61.3) 117(38.7) 2 190(64.2) 106(35.8) 5 原 发 感染 发热 原因不明确 菌血症 导 管相关性 肺炎 皮肤 软组织 感染 泌尿道感染 其他 89(29.3) 91(29.9) 34(11.2) 27(8.9) 27(8.9) 2(0.7) 34(11.2) 94(31.2) 89(29.6) 31(10.3) 23(7.6) 20(6.6) 3(1.0) 41(13.6) Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607 临床有效率：斯沃高于万古霉素临床有效率：斯沃高于万古霉素 P =0.52 P = 0.84 P = 0.30 P = 0.92 (219/251) (202/237) (55/63) (171/185)(158/177)(43/50) (41/47) (32/37) 临床治愈率临床治愈率 (%) Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607 细菌清除率：斯沃优于万古霉素细菌清除率：斯沃优于万古霉素 P =0.51 P = 0.95 P = 0.07 P = 0.02 (5/9) (1/3) (27/44) (5/6) (1/4)(18/29) (4/4) (2/7) 临床治愈率临床治愈率 (%) Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607 退热时间：斯沃快于万古霉素退热时间：斯沃快于万古霉素 P =0.54 P =0.49 P =0.04