高度血管选择性ccb更适合高血压合并心血管疾病患者

高度血管选择性 CCB 更适合高血压合并心血管疾病患者 广州医学院第一附属医院心内科 何兆初 钙离子拮抗剂的作用机理 CCB治疗高血压的优势 降压作用强、临床效果好 治疗老年收缩期高血压、降低脑卒中危险疗效显著 抗心绞痛作用 对血脂、血糖代谢及水电解质无不良影响 疗效不受非甾体类抗炎药物的影响 无绝对禁忌证 患者顺从性好，长期使用仍然有效 CCB的重要历程 维拉帕米问世维拉帕米问世 硝苯地平问世硝苯地平问世 CCB用于治疗心绞痛用于治疗心绞痛 CCB用于治疗高血压用于治疗高血压 发现发现 CCB某些副作用某些副作用 短效硝苯地平安全性风波短效硝苯地平安全性风波 大量试验确定长效大量试验确定长效 CCB安全安全 性与疗效，正式确立长效性与疗效，正式确立长效 CCB在高血压治疗中的地位在高血压治疗中的地位 1962年年 1967年年 1970s 1980s 1990-1995年年 1995年年 1993-2000年年 CCB的血管选择性存在差异 血管选择性 钙离子拮抗剂 代表 血管 /心脏选择性 冠脉血流 心肌收缩 非高度 血管选择性 硝苯地平 14:1 地尔硫卓 7:1 维拉帕米 1.4:1 高度血管选 择性 波依定 118:1 0 Ljung B. Vascular selectivity of felodipine. Drugs 1985 非高度血管选择性 CCB引起心血管事件增加 1.Lancet 2004; 364: 84957./ 2.Lancet 2000; 356: 36672 . 3.Journal of Hypertension 2005, 23:21572172 ./ 4.Circulation. 1995,92: 1326 不同血管选择性 CCB降低主要心血管终点 事件存在差异 血管选择性 药物 负性肌力 作用 试验研究 对比药物 主要终点 事件减少 高度血管选 择性的 CCB 非洛地平 缓释片 无 FEVER研究 安慰剂 阳性 非高度血管 选择性的 CCB 硝苯地平 控释片 有 INSIGHT研究 复方阿米洛利 阴性 ACTION研究 安慰剂 阴性 短效 硝苯地平 有 16研究荟萃 - 增加死亡率 国际大量随机化对照的降压临床试验国际大量随机化对照的降压临床试验 Advances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34 收缩压每降低 1012mmHg 和 /或舒张压每降低 56mmHg 脑卒中 风险 减少 38 冠心病 减少 16 总的 主要 心血管 事件 减少 20 循证医学证明： 降压可以带来明显的心脑血管保护作用 ACTION研究：硝苯地平可显著降低血压， 但心血管主要终点事件无显著性改变 3mmHg 6mmHg 舒张压舒张压 收缩压收缩压 与对照组相比血压下降幅度与对照组相比血压下降幅度 对照组对照组 硝苯地平控释片组硝苯地平控释片组 1% 2% 3% 4% 5% 4.6% 4.75% P=0.54 死亡、心肌梗塞或脑卒中死亡、心肌梗塞或脑卒中 等主要疗效终点发生率等主要疗效终点发生率 主要疗效终点改变主要疗效终点改变 Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31. INSIGHT研究 : 硝苯地平控释片主要终点事件无显著性改变 Brown M J, et al. INSIGHT study. Lancet, 2000.356:366-372 硝苯地平和对照组主要终点改变情况：硝苯地平和对照组主要终点改变情况： 0 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 复方阿米洛利组复方阿米洛利组 硝苯地平控释片组硝苯地平控释片组 6.3% 5.8% 4.8% 4.8% 主要终点事件发生率主要终点事件发生率 总体死亡率总体死亡率 无显著差异无显著差异 无显著差异无显著差异 主要终点事件：主要终点事件： 心肌梗塞、心功能衰竭、脑卒中和心血管死亡等的发生率心肌梗塞、心功能衰竭、脑卒中和心血管死亡等的发生率 短效硝苯地平可能增加冠心病死亡风险 Furberger等收集了 16个硝 苯地平用于冠心病的随机二 级预防试验 ， 结果发现 , 短 效硝苯地平使冠心病患者死 亡率升高 (呈剂量依赖性 ). 对于每天使用 30-50mg, 60mg及 80mg患者 ， 总体死 亡率危险度分别为 1.06 (95%CI 为 0.81-1.27)， 1.18 (95%CI 为 0.93-1.50)， 及 2.83 (95%CI 为 1.35-5.93). Furberger CD,Psaty BM, et al . J. Circulation, 1995, 92(5) :1326 - 1331 0 1 2 3 4 5 6 7 相对危险度相对危险度 RR值值 100 80 60 50 40 30 整体整体 硝苯地平剂量（硝苯地平剂量（ mg ） Lisheng Liu, et al. FEVER study.2005 0 2 4 6 8 10 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 安慰剂安慰剂 非洛地平非洛地平 26.8%主主要要 终终 点点 舒张压舒张压 2mmHg 收缩压收缩压 4mmHg与对照组比较的血压下降与对照组比较的血压下降 FEVER研究： 非洛地平带来主要终点事件显著降低 次次 要要 终终 点点 -27.4% -34.6% -32.5% -30.4% -33.2% -36.4%-40%-35% -30% -25% -20% -15% -10% -5% 0% 心血管心血管 事件事件 所有所有 心脏事件心脏事件 冠脉冠脉 事件事件 全因全因 死亡率死亡率 心血管心血管 死亡率死亡率 癌症癌症 发生率发生率 小 结 循证医学证明：循证医学证明： 非高度血管选择性的非高度血管选择性的 CCB尚缺乏阳性终点的循尚缺乏阳性终点的循 证医学证据；证医学证据； 使用高度血管选择性使用高度血管选择性 CCB更有利于长期的心脑更有利于长期的心脑 血管终点事件降低。血管终点事件降低。 为什么不同 CCB循证医学的 结果不同？ 可能机制之一 CCB 负性肌力作用 非高度血管选择性 CCB， 会 加重充血性心力衰竭， 其可能作用机制是： Packer M. Circulation,1989,80(6):59 非高度血管非高度血管 选择性选择性 CCB 心肌选择性心肌选择性 较强较强 负性肌力作负性肌力作 用用 不利于充血不利于充血 性心力衰竭性心力衰竭 患者患者 长期长期 使用使用 非洛地平非洛地平 0.075mg/kg (n=11)(Culling et al 1984) 硝苯地平硝苯地平 10mg舌下含服舌下含服 (n=12)(Joshi et al 1981) 与对照相比的变化与对照相比的变化 (%) -30 -10 -20 心肌收缩性心肌收缩性 (dp/dtmax) 0 10 20 30 P0.05 无显著差异无显著差异 总外周阻力总外周阻力 P0.05 P0.05 硝苯地平硝苯地平 非洛地平非洛地平 Koolen JJ, van Wezel HB, Pick J, et al Am J Cardiol, 1994, 74:730-32 非洛地平降压剂量不影响心室收缩 15 药物药物 20 0 对照对照 左室舒张末压左室舒张末压 mm Hg Koolen JJ, van Wezel HB, Pick J, et al Am J Cardiol, 1994, 74:730-32 非洛地平非洛地平 0.1 mg (n = 10) 硝苯地平硝苯地平 0.2 mg (n = 10) 药物药物 3000 1500 对照对照 左室收缩性左室收缩性 左室左室 dp/dtmax mmHg/s 冠脉内应用非洛地平不影响左室功能，但应 用硝苯地平会使其受损 高度血管选择性 CCB在安全性上 优于非高度血管选择性 CCB 高度血管选择性 CCB可用于心衰患者，而非高 度血管选择性 CCB不能在心衰患者中使用 Raymond J. Gibbons, MD;ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina; 2002 by the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association, Inc 在所有二氢吡啶类钙通道拮抗剂中，在所有二氢吡啶类钙通道拮抗剂中， 硝苯硝苯 地平对心肌的负性作用最强，而新一代血地平对心肌的负性作用最强，而新一代血 管选择性管选择性 CCB药物非洛地平却几乎无负性药物非洛地平却几乎无负性 肌力作用，左室射血功能减退患者可以良肌力作用，左室射血功能减退患者可以良 好耐受好耐受 。 稳定性心绞痛伴中重度充血性心力衰竭患稳定性心绞痛伴中重度充血性心力衰竭患 者推荐使用非洛地平者推荐使用非洛地平 /氨氯地平。（氨氯地平。（ 硝苯地硝苯地 平未在推荐之列平未在推荐之列 ） 2002美国慢性稳定型心绞痛诊疗指南 （ ACC/AHA） Karl Swedberg,et al; Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full text(update 2005); European Heart Journal 高血压或冠心病患者伴高血压或冠心病患者伴 有左室有左室 收缩功能障碍患者中收缩功能障碍患者中 推荐使用非推荐使用非 洛地平洛地平 /氨氯地平，而不推荐其他氨氯地平，而不推荐其他 CCB 2005欧洲慢性心衰诊疗指南 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 ;中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 ; 2007-01-08 当稳定性心绞痛合并心力衰竭必当稳定性心绞痛合并心力衰竭必 须应用长效钙拮抗剂时，可选择须应用长效钙拮抗剂时，可选择 非洛地平或氨氯地平（非洛地平或氨氯地平（ 硝苯地平硝苯地平 不在推荐之列不在推荐之列 ） 2007中国慢性稳定型心绞痛诊疗指南 2005ACC/AHA心衰指南风险患者定义 A期：期： 心力衰竭高危但是没有器质性心脏病心力衰竭高危但是没有器质性心脏病 或心力衰竭症状或心力衰竭症状 B期：期： 器质性心脏病但是没有心力衰器质性心脏病但是没有心力衰 竭症状竭症状 例如，患者有：例如，患者有： 高血压病高血压病 冠状动脉疾病冠状动脉疾病 糖尿病糖尿病 肥胖肥胖 代谢综合症代谢综合症 或或 患者使用心脏毒性药物患者使用心脏毒性药物 患者有家族性心脏病患者有家族性心脏病 器质性器质性 心脏病心脏病 例如，患者有：例如，患者有： 既往心肌梗死既往心肌梗死 左室重塑，包左室重塑，包 括括 LVH与与 EF减低减低 无症状性瓣膜无症状性瓣膜 病病 发生心力发生心力 衰竭症状衰竭症状 心衰高危患者应使用高度血管选择性 CCB 对于下列存在心衰风险的患者，使用高度血管选择性 CCB非洛地平 , 可避免负性肌力作用对心脏的不利影响，使用更加放