高血压与动脉粥样硬化张运

高血压与动脉粥样硬化 山东大学齐鲁医院 教育部和卫生部心血管重构和功能研究实验室 张 运 心血管疾病：全球性流行病 u进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的 第一位杀手 u2007年我国 271.6万人死于心血管疾病，占疾 病死亡总人数的 34%， 平均每 11.6秒死亡 1人， 这一死亡速度是美国人的 3倍 （每 34秒死亡 1人 ）， 相当于每 10天发生一次汶川大地震！ u我国 2002年卫生总费用为 5684亿元， 2007年 上升到 10966亿元， 5年内翻了一番 武阳丰等，中华流行病学杂志 2004年 10月第 25卷第 10期 北京石景山区 1198名农村居民（ 43-73岁）：横断面调查和颈动脉超声 理想血压 1期高血压 2期高血压 3期高血压 OR 值 1 1.7 2.3 2.1 1 1.6 1.7 3.9 不同血压类型人群检出斑块的危险性比较 高血 压 患者 动 脉粥 样 硬化 发 生率更高 Prevention and Control (2005) 1:315 PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球 15个国家的 18个临床中心 1277名因外伤死亡的人群（年龄 15-34岁） P70 直径狭窄百分比（ % ） Data from 4 studies. Smith. Circulation. 1996;93:2205-2211. 患者百分比 % 急性心梗前的冠脉狭窄程度 (n=195) Pathogenesis of ACS TCFA Plaque rupture Thin fibrous cap Plaque erosion Thin-Cap FibroAtheroma TCFA Thin fibrous cap Fibroatheroma TCFA Determinants of Plaque Rupture uMorphology of TCFA uActive inflammation uHemodynamic triggers 易损斑块动物模型的建立和发展 模型 1 u90只雄性新西兰兔随机分为 A组（球囊损伤腹主动脉内皮 + 1%CH饲料喂养） 80只和 B组（ 1%CH喂养） 10只 u球囊损伤腹主动脉内皮 8周后，将 A组分为 p53（ A1组） 和 LacZ（ A2组）转染组各 40只 u在 A1和 A2组，经导管分别向腹主动脉斑块部位各注入 10l Ad5-p53重组载体和 10lAd5-LacZ载体 u对 A1、 A2和 B组给予蝰蛇毒和组胺进行药物触发 Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844 基因转染部位斑块破裂率 P0.01 Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844 斑块破裂和血栓形成 易损斑块动物模型的建立和发展 模型 2 u40只新西兰兔随机分为 A 组 17只、 B组 16只和 C组 7只 u球囊损伤主动脉后，给予 1% CH饲料喂养 10周，后以正 常饲料喂养 6周 u在血管内超声引导下，将 50l包含 p53 或 lac Z腺病毒 悬浮液由腹主动脉外膜分别注入 A和 B组的最大斑块中 u两周后， A、 B两组应用 蝰蛇毒和组胺进行药物触发 Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press 血管内超声引导的斑块内注射 易损斑块动物模型的改进 u斑 块 内基因注射技 术 u 创伤较 小 u 转 染病毒 剂 量易于控制 u 转 染效率和靶向性提高 u 适于 进 行 药 物干 预 的慢性 动 物 实验 u有助于 阐 明 p53基因致斑 块 易 损 的机制 基因转染部位斑块破裂的发生率 P0.05 Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press 基因转染部位的斑块破裂 易损斑块动物模型的建立和发展 模型 3 u56只新西兰兔高脂喂养 1周后，球囊损伤腹主动脉。继续 高脂喂养 9周后，改普通饮食 8周 u应用血管内超声，选择 3个厚度相似的斑块，第一个注入 CH或 RBC，第二个注入生理盐水，第三个作为空白对照 u将兔子随机分为 4个组，每组选一个斑块在 IVUS引导下分 别注入 CH50L、 CH100l、自体红细胞 50L和自体红细 胞 100L Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280 斑块内出血的造模过程 Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280 斑块破裂的发生率 与空白斑块比较 * P0.05 * Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280 易损斑块动物模型的建立和发展 模型 4 u108只雄性 Apo E小鼠，随机分为应激组、 LPS组、应激 /LPS组和对照组 u所有小鼠给予高脂饮食和颈动脉套管 u手术 4周后， LPS组和应激 /LPS组腹腔内注射 LPS共 8周 （每周两次，每次 1 mg/kg） u手术 8周后，应激和应激 /LPS组给予足底电击和噪音刺激 4周（每天 1小时） Atherosclerosis, 2007, 197:67-71;Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009 Vulnerable Plaques in ApoE-/- Mice Plaque Rupture in ApoE-/- Mice 小鼠斑块自发性破裂的发生率 * *与对照组比较 *P0.05 Ni M, et al. Atherosclerosis, 2007, 197:67-71 应邀为英国 Heart 撰写综述 易损斑块分子机制的研究 ueNOS基因调控新机制的研究 u发现 eNOS基因的内含子 4可编码 27NT的 miRNA ，该 miRNA 存在于内皮细胞的细胞核内，起到调控 eNOS基因表达的作用 u证实 27NT的 miRNA是通过 eNOS基因的 pre- mRNA剪切而产生，并定位了相关的剪切位点 u发现 27NT的 miRNA诱导 eNOS基因甲基化，并通 过调节 eNOS基因启动子核小体的改变来调控 eNOS PNAS,2005; J Biol Chem, 2008; Mol Biol Cell, 2008 易损斑块分子机制的研究 u发现人主动脉平滑肌细胞 P4H(I)启动子的 TNF- 反应元件，证实 NonO蛋白结合在此部位 u应用特异性的 SiRNA沉默 NonO蛋白， TNF-介 导的抑制 P4H(1)的作用减弱了 70%，这一作用可 能通过 ASK1-JNK通路所介导 u在国际上首次揭示了炎症抑制细胞外基质合成的 新的细胞信号转导通路 Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:1760-1767 易损斑块分子机制的研究 Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:1760-1767 炎症抑制斑块胶原合成的分子机制 ATVB “在本期的 ATVB，张澄等人研究了 TNF-对于 P4H表达的抑 制作用， 发现了一个 JNK通路抑制细胞外基质合成的新机制。 通过抑制血管壁 ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通过 NonO 蛋白的抑制，有可能 增加斑块的稳定性 和减少致命性心血管事 件的发生率。这种方法是否可特异地改善心血管患者的预后且 无不利的副作用，目前尚不明了，但张澄等人的 研究提供了一 个值得尝试的新靶标 ” 血管重构分子机制的研究 u血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管外膜 成纤维细胞在血管重构中起核心作用 u在国际上首次报道 Smad, MAPK 和整联蛋白信 号通路的交互作用是血管外膜成纤维细胞发挥生物 活性的主要机制 u转换生长因子 TGF-1可增强血管外膜成纤维细胞 的生物学功能，而特异性生长抑制同源基因（ Gax ）可通过抑制上述信号转到通路的交互作用而抑制 血管外膜成纤维细胞的功能 Liu P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008,28(4):725-731 不同剪切力对 MMP-9 mRNA表达的影响 Sun HW, et al. BBRC, 2007, 353:152-158 颈动脉斑块与缺血性脑卒中 颈动脉斑块与缺血性脑卒中 颈动脉斑块与缺血性脑卒中 Ding SF, et al. Am J Med Sci. 2008,336(1):27-31 “动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞、 T淋巴细胞、激活 的内皮细胞和增生型平滑肌细胞可产生和分泌某些分 子，可用于颈斑块不稳定和破裂的生物标记物，如 CRP、 MMP、 TIMP、 sCD40L、 ox-LDL、 Lp-PLA2 、 sPLA2、 MPO、 MCP-1等 ” 69， 70 基于颈动脉斑块形态的介入治疗推荐意见： 1.在介入 治疗之前，所有患者均应进行颈动脉斑块形态学的评 价 B； 2. 应采用可靠的影像学技术或生物标记物检出 介入治疗前后具有栓塞危险的斑块 C 颈动脉斑块三维应变与脑卒中 u易损斑块检测方法的研究 l通过斑块三维超声影像学的研究，发现颈动脉斑 块在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性脑 卒中，预测价值大于传统的临床危险因素和斑块影 像学的其他指标 l这一研究为研究颈动脉斑块的弹性力学和检出缺 血性脑卒中高危患者提供了无创性的新方法 颈动脉斑块三维应变 斑块三维显像 斑块收缩和舒张期体积 Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356 颈动脉斑块三维应变与脑卒中 Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356 颈动脉斑块三维应变与脑卒中 该研究打开了一个使我们不仅只观察动脉 粥样硬化斑块大小和形态，而且可观察斑 块力学的新窗口，这一令人感兴趣的新技 术具有发展前途，值得深入研究 易损斑块数学模型的建立 Su HJ, et al. Sci China Series G. 2004, 47(7):452-462 Su HJ, et al. Sci China Series G. 2008, 51(7):867-872 基 本 方 程 IVUS径向弹性图的研究 斑 块 肩部 应变渐变 斑 块 肩部 应变剧变 动脉弹性图的研究 判断纤维脂质斑块的特异性和敏感性 与斑块内巨噬细胞含量的相关性 三维血管内超声弹性图技术的建立 Plaque Rupture Predictors in Rabbits (Logistic Regression) Predictors OR P EI 7.056 0.003 PA（ mm2） 1.942 0.032 hsCRP (ng/mL) 1.025 0.006 AIIc%（ dB） 0.856 0.002 Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844 Multivariate Logistic Regression Analysis Factors SE p OR 95%CI for OR IMT (mm) 0.017 0.007 0.01 1.017 1.004 1.030 Vmax (m/s) 0.005 0.002 0.008 1.005 1.001 1.009 Plaque Rupture Predictors in Mice Ni M, et al. Atherosclerosis, 2007, 197:67-71 Predictors OR P 95%CI IMT (mm) 9.500 0.029 1.25671.861 hs-CRP(mg/L) 2.916 0.039 1.0578.045 RI 0.010 0.012 0.0000.364 Plaque Rupture Predictors in Patients (Logistic Regression) Chen WQ, et al. Am J Cardiol, 2007,100:1341-1346 冠脉炎症和凝血因子浓度梯度的研究 u在 91例因胸痛进行冠脉造影的患者进行了体循环和冠状 循环炎症和凝血因子浓度梯度的测定 u应用冠脉血栓抽吸导管，在冠脉近端和远端获取血液标 本，在国内首次建立了测量斑块上下游之间 MPO、 hsCRP 、 MPO、 sE-选择素、 IL-18、 IL-10、 sCD40L、 TF、 TFPI 等因子浓度梯度的方法学 易损斑块破裂预测的研究 Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2007,30:86-91 体循环和冠状循环 TF浓度梯度比较 P 0.05 P 0.05 Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2007,30:86-91 易损斑块治疗方法的研究 u在兔易损斑块的动物模型中，对比了单核细胞趋 化蛋白 MCP-1基因缺失体 pIRES-EGFP-7ND、大 剂量辛伐他汀、强力霉素、雷帕霉素和通心络稳定 斑块的疗效和机制 upIRES-EGFP-7ND可显著抑制单核细胞趋化聚 集功能，降低斑块内巨噬细胞的数量，增加胶原及 平滑肌细胞的含量，减低易损指数，在不影响血脂 水平的前提下增强斑块的稳定性 Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2008, 12（ 6A） 2362-2371 易损指数的比较 * *P0.01 * Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2008, 12（ 6A） 2362-2371 易损斑块治疗方法的研究 Hum Gene Ther, 2008;19: 287-299 u在 ApoE-/-小鼠易损斑块的动物模型中，对比了 TLR4小分子干扰腺病毒和阿托伐他汀两种方法稳 定斑块的疗效和机制 u两者均可降低斑块的易损性，但基因治疗效果优 于药物治疗，这是由于 TLR4小分子干扰腺病毒更 显著地抑制了斑块的炎症反应 易损斑块治疗方法的研究 与安慰剂组比较 *P0.05,与空载体组比较 P0.05,与阿托伐他汀组比较 #P0.05 * 易损指数的比较 易损斑块治疗方法的研究 u自行合成了血管紧张素转换酶 -2的大鼠腺 病毒载体，应用于兔易损斑块的动物模型 u发现这一载体可显著抑制 MCP-1和 LOX-1 基因和蛋白的表达，抑制早期斑块的发展， 减低晚期斑块的破裂率，提示血管紧张素转 换酶 -2可能成为今后 AS治疗的新靶点 易损斑块治疗方法的研究 Dong B, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008, 28:1270-1276 Plaque stability score C ACE-2基因治疗稳定易损斑块 MCP-1 MC AdACE2 AdEGFP AdACE2+A779 SMC actin Oil red O s