低分子肝素合理应用

LOGO 低分子肝素在 ACS防治中的合理应用 主要内容 01 低分子肝素在 ACS抗凝策略中的应用 02 不同低分子肝素的来源，生产工艺不同，导致分子结构和生物活性不同 04 中国低分子肝素仿制药的质量评价和应用现状 03 低分子肝素生产的质量要求和仿制药的一致性评价标准 抗栓治疗（抗凝 +抗血小板）是 ACS患者治疗的基础 NSTE-ACS STEMI 缺血指导策略 早期侵入治疗策略 溶栓治疗 直接 PCI 早期双抗治疗和抗凝治疗 3. 抗凝药 UFH（ 类， B级） 依诺肝素（ 类， A级） 磺达肝癸钠（ 类， B级） 早期双抗治疗和抗凝治疗 3. 抗凝药 UFH（ 类， B级） 依诺肝素（ 类， A级） 磺达肝癸钠（ 类， B级） 比伐卢定（ 类， B级） 溶栓治疗 3. 抗凝药 依诺肝素（ 类， A级） UFH（ 类， C级） 磺达肝癸钠（ IIa类， B级） 直接 PCI治疗 3.抗凝药 UFH（ I类， B级） 比伐卢定（ I类， C级） 依诺肝素（ IIa类， B级） 1. NSTE-ACS Guideline； 2. 2012 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST2014 AHA/ACC -segment elevation； 3. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization 【 2014 AHA/ACC NSTE- ACS治疗指南 】 【 2014 ESC/EACTS心肌血 运重建指南 】 【 2012 ESC STEMI指南： 溶栓辅助抗凝的推荐 】 【 2014 AHA/ACC NSTE- ACS治疗指南 】 ExTRACT-TIMI25研究 - 与普通肝素相比，依诺肝素辅助抗 凝显著降低 STEMI溶栓患者的死亡及非致命性心梗风险 相 对风险 : 0.83 (0.770.90) p8000 OCTA-2 OCTA-1 OCTA-3 普通肝素 依诺肝素钠 那曲肝素钙 达肝素 帕肝素钠 汀肝素钠 分子量 12000-15000Da 3800-5000Da 4300Da 6000Da 5000Da 6500Da 抗 Xa因 子活性 增强抗血凝酶后 者对活化的 II、 IX、 X、 XI和 XII 凝血因子的抑制 作用 90-125 Iu/mg 95-130 IU/mg 110-210I U/mg 75-110 Iu/mg 70-120 lu/mg 抗 Ila因 子活性 20-35 Iu/mg 35-100 IU/mg 抗 x/Ila的 活性比 3.3-5.3 2.5-4.0 1.9-3.2 1.5-3.0 1.5-2.5 生物利 用度 80% 91% 接近 100 约为 90% 90% 86.7% 半衰期 当 1次给予 100 、 400或 800U/kg时 t1/2 分别为 1h、 2.5h和 5h 单次皮下 4h 重复皮下 7h 皮下 3.5h 静脉 2h 皮下 3-4h 皮下 6h 3-4h Tcmax 抗 Xa因子 3-5h抗 Ila因子 3-4h 3h 3h David A. Garcia,， Chest 2012;141;e24S-e43S 比较 依诺肝素和亭扎肝素治疗 NTEMI（非 ST段抬高 型心肌梗塞） 患者的 死亡、心 肌梗塞、复发 性心绞痛复合终点 事件， 依诺肝素相较于亭扎肝素的疗效优势可以 保持至少 6个月 不同低分子肝素的临床疗效存在差异 1. Michalis et al., American Heart Journal. 2003;146: 304-310； 2. Katsouras et al. American Heart Journal. 2005;150: 385-391 复合研究终点： 死亡、心肌梗塞、复发性心绞痛 复合研究终点发生率 p=0.015 p=0.012 p0.001 不同低分子肝素的 ACS适应症范围不同 适应症 依诺肝素纳（赛诺菲） 达肝素钠（辉瑞） 那曲肝素钠（葛兰素史克） 预防静脉血栓形成 外科使用 内科使用 静脉血栓栓塞治疗 不稳定性心绞痛 /非 Q波心肌梗塞 血液透析时预防血栓形成 急性 ST段抬高型心肌 梗塞 与溶栓剂联用 或同时与经皮 冠状动脉介入 治疗（ PCI） 联用 1. 克赛说明书 2. 速碧林说明书 3. 法安明说明书 不同的低分子肝素不可以互换使用 All these products are indeed different in many respects (molecular mass, physicochemical properties, Anti Xa/Anti IIa ratio, etc.) 各类低分子肝素在 很多方面都存在不同 ，如分子量、理化性质、抗 Xa/抗 IIa比值等等 WHO Working Group on Biological Standardization of UFH, 1999 LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another. 低分子肝素既不能和肝素混用， 也 不能和其他低分子肝素品种互换使用 。 From the Food and Drug Administration, 199 3 The various LMWHs are not interchangeable on a unit-for-unit basis. 不同品种的低分子肝素 不可以互换使用 。 CHEST, Antithrombotic Guidelines, 9th Ed, 2012 1. The USA Food and Drug Administration(FDA) alert. JAMA, 1993;270:1672 ； 2. WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin. 1999； 3. Garcia et al. Chest, 2012,141:24S-43S 国际权威机构及临床指南均认为不同品种的低分子肝素之间不能互换使用 低分子肝素原料和生产工艺差异导致生物活性差异 工艺差异 结构差异 活性差异 不能保证临床疗效一致 华尉利，王涛。中国新药杂志。 2014； 23（ 20）： 2356-2359 原料差异 肝素原料的质量和生产工 艺化学过程均会影响产品 的结构组成 低分子肝素分子构成的差 异进而影响物理化学特性 ， 可能导致其活性物质 基础的变化 生物活性的差异会导致临 床安全性和疗效的差异 主要内容 01 低分子肝素在 ACS 抗凝策略中的应用 02 不同低分子肝素的来源，生产工艺不同，导致分子结构和生物活性不同 04 中国低分子肝素仿制药的质量评价和应用现状 03 低分子肝素生产的质量要求和仿制药的一致性评价标准 欧洲药典对于低分子肝素的生产质量严格要求，进行分类管理 低分子肝素 总则 对 低分子肝素的最低要求 5种生 产 工 艺 的低分子肝素各 论 对 不同低分子肝素的差异化 标 准 帕肝素钠 各论 那屈肝素钠 各论 依诺肝素 各论 汀肝素钠 各论 达肝素钠 各论 平均分子量小于 8000，小于 8000的比例不少于 75% 抗 FXa与抗 F a活性比不少于 1.5 针对不同 生产工艺的 低分子肝素 制定差异化标准 5种具体低分子肝素的各论，对不同工艺产品的结构、相对分子质量、活 性、杂质等均有更加严格的要求 不同种类的低分子肝素需要在满足总论的要求基础上，符合对应各论的具 体规定 European Pharmacopoeia 8.0 欧洲药典杂质标准 EP 8.0 那曲肝素钙 : N-NO含量不得超过 0.25ppm 达肝素钠： NO2-含量不得超过 5pm 大部分国内低分子肝素 -无标准限制 NO2- :亚硝酸盐 -（亚硝胺类化合物的体物质） N-NO:亚硝胺 - -强致癌物 涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝酸胺含量等标准 亚硝酸 裂解法 依诺肝素原研药采用定量 PCR检测筛查方法确保制备原料来源 Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis Volume 15 Number 1 February 2009 50-58 ARIN PRODUCTS X X X 荧光强度 牛 DNA检出限 牛 DNA 循环次数 内部质量控制的定量聚合酶链反应（ IC-qPCR) 检测法检测灵敏度高 ，最低可检测出 0.001mg牛污染样品和 0.01mg羊污染样品 与猪 DNA匹配 依诺肝素原研药 连续 3年， 1584个批次检测结果高度稳定 对 2009年到 2011年共 1584个批次生产的克赛 抗 Xa活性进行 检测结果表明： 所有受检批次的克赛 抗 Xa活性均在目标范围内，保持高度 稳定的抗凝活性 Martinez C, et al. Reproducibility of the anti-Factor Xa and anti-Factor IIa assays applied to enoxaparin solution. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 81 82 (2013) 138145 依诺肝素原研药从原料到生产工艺全过程严格质量控制，确保质量 系统筛查技术 通过 IC-Q-PCR 对原料检测筛 查，避免其他 动物导致的交 叉污染 病毒和朊病毒 灭活 强有力的证据 表明能够灭活 上述病毒 高质量成品 全球使用 从原料到成品 全程追踪 依诺肝素从原料到生产工艺质控严格： u交叉污染的 BSE*/ TSE*风险： *BSE: 疯牛病， Bovine Spongiform Encephalopathy（牛海绵状脑病） *TSE:可传染性海绵状脑病， Transmissible Spongiform Encephalopathy，包括绵羊和山羊患的痒病、长耳鹿和麋鹿患的慢性消耗疾病、 BSE 起始原料为生物来源（猪粘膜）所有生物来源的（动物 /人）原料，因可能携带正常或异常存在的病毒，会给人类健康带来潜在风险，尤其 是当成品为注射使用时。 1.FDA. Draft guidance for industry on heparin for drug and medical device use; Monitoring crude heparin for quality. Docket No.FDA-2012-D-0083 低分子肝素结构复杂，对原料生产工艺要 求高，是低分子肝素仿制药品面临的挑战 依诺肝素原研药在美国上市 17年后， FDA才首次批准其仿制药 2010 依诺肝素原研药在美国上市 1993 FDA首次批准依诺肝素仿制药 低分子肝素仿制现状 2010年 FDA才首次批准依诺肝素仿制药 此外，低分子肝素结构无法完全确证，复 杂的化学分子结构和混合物组成成分，为 审批监管和技术评价带来挑战 低分子肝素仿制挑战：结构复杂， 仿制的技术门槛高 由于天然多糖结构的复杂性，工艺较 复杂且合成率低 对原料和生产条件的变化敏感 1. 华尉利，王涛。中国新药杂志。 2014； 23（ 20）： 2356-2359； 2. 李颖颖，李京等 . 2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集 .2012年 3. IMS数据；咸达数据 FDA：针对依诺肝素仿制药专门制定了严格的一致性评价标准 类别 指标 具体要求 生产工艺 原料来源 从猪小肠粘膜制备而得，且符合美国药典质量标准的肝素 解聚方式 对肝素苄基酯衍生物的碱性 消除法 分子结构 理化性质 外观、 pH值、重金属含量、平均分子量和分子量分布等相似 糖链结构 双糖组成、寡糖片段及寡糖序列相似 生物活性 体外药效学 体外抗 FXa和抗 FIIa生物标记物的测定数据一致 体内药效学 单剂量、双向交叉试验，证明仿制药和原研药在血浆抗 FXa峰浓度和药时曲线下面积的比值不超过 80-125%的生物等效性区间 临床研究 临床研究 只有满足上述一致性要求的标准，才能豁免临床研究 低分子肝素仿制药的质量一致性要求 依诺肝素指导原则草案（ 2011） 2012年， FDA在依诺肝素指导原则草案的基础上，出台达肝素钠指导原则草案 1. FDA. 2011 Draft Guidance on Enoxaparin Sodium; 2. FDA. 2012 Draft Guidance on Dalteparin Sodium; 用药教育材料 我国低分子肝素仿制药的一致性评价标准和美国的差距 2010年以前 2010-2013年 2013年至今 没有针对低分子肝素的 仿制药一致性评价标准 低分子肝素的仿制药按 照普通化药管理，没有 针对低分子肝素的仿制 药一致性评价标准 首次出台中国低分子肝 素的一致性评价标准 仅要求体外药效一致 (抗因子 Xa、抗因子 IIa 活性等效 ) 所有低分子肝素统一标 准，无分类管理 首次提出低分子肝素 体内药效学等效要求 要求进行人体药效学 等效研究 (体内 血浆 抗因子 Xa、 抗因子 IIa活性 ) 我国目前的低分子肝素仿制药均批 准于 2010年前 1. 华尉利，王涛。中国新药杂志。 2014； 23（ 20）： 2356-2359； 2. IMS数据； 3. 咸达数据； 4. 中国药监局官方网站；中国药品审评中心官方网； 5. 关于仿制的低分子肝素类产品新增技术要求的意见 主要内容 01 低分子肝素在 ACS 抗凝策略中的应用 02 不同低分子肝素的来源，生产工艺不同，导致分子结构和生物活性不同 04 中国低分子肝素仿制药的质量评价和应用现状 03 低分子肝素生产的质量要求和仿制药的一致性评价标准 中国的低分子肝素仿制药的生产质量标准比原研药厂宽松 李京 ,王悦等 . 药物分析杂志 . 2013; 33: 1772 2013年中国食品药品检定研究院对低分子肝素 9个生产厂家 A-I进行抽检（其中 J和 L作为原 研厂标准对比） 9个厂家中 6个厂家的标准符合英国药典低分子肝素的通则（ A,B,H,C;F,I），其中的 3个厂 家对分子量及活性有更为严格的规定（ C,F,I）。但是，整体标准低于原研厂标准 我国低分子肝素仿制药和原研药厂家对药品质量的内部要求 “ 原研厂原料及制剂标准对末端结构、工艺杂质及降解杂质等都有较严格的规定，而国内标 准还很欠缺 ” 中国低分子肝素仿制药的分子量分布与原研药别较大 李京 ,王悦等 . 药物分析杂志 . 2013; 33: 1772 2013年，中国食品药品检定研究院抽检了国内 9 个厂家的 106 批次样品，发现 “ 国产低分子肝素注射剂在产品质量上与国外原研厂有较大差距，亟待提高 ” ： 仿 制 药 原 研 药 分子量与分子量分布是低分子肝素的重要质控指标之一； 与抗凝活性密切相关。欧洲药典等均对分 子量、分子量分布有明确要求 分子量分布系数综合体现了样本分子量的分布情况，研究结论显示仿制药的分子量分布较宽，个别样 品未达到分子量分布最低要求 * 分子量分布 （体积排阻色谱） 原研药的分子量分布较窄 ( 分布系数 D 1. 5) 左图为肝素（蓝色的线）以及 J,K,L 3个进口制剂低分子肝 素样品的体积排阻色谱图，主要用于测定样品分子量的分 布（其中横坐标代表分子量，纵坐标为检测信号） 仿制药的分子量分布较宽 (分布系数 D* = 1. 5 2. 0) 左图 A-I为 9个国内厂家低分子肝素样品的体积排阻色谱图 ，主要用于测定样品分子量的分布（其中横坐标代表分子 量，纵坐标为检测信号） 低分子肝素在 ACS抗凝治疗中的合理应用注： *分子量分布系数 D = 重均分子量 Mw /数均分子量 Mn; * 欧洲药典 8.0版的低分子肝素总则规定，重均分子量小于 8000，小于 8000的比例不少于 75% 中国低分子肝素仿制药的抗凝活性不稳定，批次间差异大 李京 ,王悦等 . 药物分析杂志 . 2013; 33: 1772 2013年，中国食品药品检定研究院抽检了国内 9 个厂家的 106 批次样品，发现 “ 国产低分子肝素