相关性胃肠粘膜损伤的防治医学

NSAID相关性 胃肠粘膜损伤的防治 NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs 肿瘤 外科血管 NSAIDS风湿 呼吸心内 目前 NSAIDs广泛用于临床 所涉及的学科 : 消化 神经 让 阿司匹林 更广泛地服务于大众 美国迈阿密大学 Hennekens教授 NSAIDs广泛用于临床 但副作用大大限制了其使用 Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应 风 险 效 益 2004ESC抗血小板制剂专家共识 每 5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现 1例呕血病例 但 阿司匹林每治疗 1000例患者， 每年就会阻止 19例严重血管事件的发生 2004ESC抗血小板制剂专家共识 弊 利 主要副作用 糜烂性食道炎 糜烂性胃炎 :半数内镜下 消化性溃疡 :10-25% 上消化道出血 :1-2% 下消化道损伤及出血 NSAID users are at risk of reflux esophagitis Reflux esophagitis LA Grades AD. Photos reproduced with permission from Professor G Tytgat Avidan et al 2001 Reflux esophagitis: the presence of definite mucosal breaks or metaplasia of the esophagus, visible under endoscopy. Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%. A B C D NSAID-associated peptic ulceration The majority of patients develop some gastric erosions after each dose of a non-selective NSAID. Approximately 1530% of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent. COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs, but patients with risk factors or those who also use low- dose aspirin remain at risk. Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology Hawkey Laine 1996; Silverstein et al 2000 致 病 机 制 NSAID对胃粘膜的损伤机制 局部作用 :渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用 : 花生四烯酸 前列腺素 COX 生理 病理炎症 1 2 阿斯匹林 NSAIDs胃粘膜损伤 临床特点 p 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性 差 无症状或无痛 1536% 以并发症起病 58% 一项低剂量 Aspirin无消化道症状 志愿者内镜 结果 发现糜烂或溃疡病变占 48% p PU以胃溃疡为多 ,潜在的致命性出血性溃疡 NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素 高危因素 危 险 增加 (倍数 ) 年 龄 65岁 2.53.5 高 剂 量 /多种 NSAID （ NSAID+Aspirin） 24 同用抗凝 药 （ warfarin） 3 同用激素 2 溃疡 病史 /近期出 现溃疡 并 发 症 10 服用 NSAID者增加 46倍胃肠道损伤的风险 Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 用药时间 好发阶段：治疗最初的 3个月 1月内危险指数 9.8 ，且剂量依 赖性 1月危险指数 2.8 长期使用 发生率增加 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 2， 剂型 胃肠外给药（肌注，肛栓剂 ） 肠溶 Aspirin片剂 剂型并不能改变其胃粘膜损害危险 争议 ! 剂量增加是否加重不良反应 ？ NSAIDs 胃粘膜损伤风险 3， 剂量 剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险 增加 低剂量 Aspirin也可发生 低剂量 Aspirin的安全性 ？ p 观察 903例心血管疾病 长期服用 Aspirin患者 p 低剂量 75 225mg/d p 平均随访 45月 n 上消化道出血住院 41例 (4.5%) n 危险因素 有 PU或 UGI出血史 (RR 3.1) Aspirin剂量 100mg/d (RR 1.8) n 安全因素 同时服用抑酸药 (RR 0.22) 同时服用硝酸盐类 药物 (RR 0.73) Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53 Weil et al 1995 Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complications Relative risk Aspirin, 75 mg once daily Aspirin, 150 mg once daily Aspirin, 300 mg once daily NSAIDs Aspirin + other NSAIDs 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 NSAID药物种类 非选择性 吲哚美辛 、 布洛芬 、 Aspirin 有选择性 美洛西康、尼美舒利 高选择性 COX-2抑制剂 昔布类 非选择性 NSAIDs发生 GI损伤风险 药物 相对风险 （ RR） 吲哚 美辛 2.25 萘 普生 1.83 双 氯 芬酸 1.73 吡 罗 西康 1.66 布洛芬 1.43 美洛西康 1.24 Ann Rheum Dis 2004； 637： 59 COX-2抑制剂 n 随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的 NSAID 特别是严重的致死性的 GI并发症危险性明显 减少 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔 布） 心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展 COX-2抑制剂 2006年 9月 美国 FDA公告指出 : NSAIDs基本上 都有 n 潜在的心血管风险 n 消化道出血风险 n 罗非昔布（万洛）撤出市场 -心血管风险 n FDA要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警 告黑框 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书 ，加上同样的黑框警告 Laine et al gastrol2004,127(2) Risk of peptic ulceration is similar between non- selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin placebo n=410 aspirin n=406 rofecoxib + aspirin n=399 ibuprofen n=400 Cumulative incidence of ulcers (%) * p0.001 versus placebo + aspirin 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 * * COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害 给予非选择性 NSAID产生粘膜损害 研究 ;正常人胃肠粘膜有 COX2mRNA表达 COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎 选择性 COX2抑制剂可加重 界限不清 国外医学内科分册 2002,243,1120 NSAIDs 胃粘膜损伤风险 Hp与 NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著 增加消化性溃疡出血的危险性（ 6.13倍） 根除 Hp期望预防消化性溃疡复发 根除 Hp对长期服用 NSAID者有益处， 但不足以预防其相关溃疡病复发 Maastricht -2005共识 HP阳性有用药史 HP阳性无用药史 HP阴性有用药史 HP阴性无用药史 PU的发生率各 50 Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S 根据 HP感染及 NSAID用药 Huang et al 2002 H. pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic ulcer disease Patients with peptic ulcer (%) NSAID users controls 100 80 40 20 0 60 H. pylori- positive n=180 H. pylori- negative n=205 H. pylori- positive n=127 H. pylori- negative n=149 怎样预防副作 用？ ? 患者一定要 用吗？ 心内医生 消化医生 预防 NSAIDs的 副作用 攻击因子 胃酸 /胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟 防御因子 粘液 -碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生 攻击因子增强 防御因子减弱 攻击因子增强 + 防御因子减弱 格 言 无酸便无溃疡。 无酸，无 Hp, 便无溃疡。 NSAID溃疡 消化性溃疡病因认识的演变 胃酸在 NSAID引起的损 伤起主要作用 因此控酸是治疗和防止 NSAID相关的胃肠道 副反应的关键 有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关 的副作用的控制至关重要 1，胃粘膜保护剂 :米索前列醇 2，抑酸剂 :PPI及 H2R拮抗剂 3，根除 HP 4， COX2抑制剂替代 NSAIDs 常用抑酸药 H2-受体拮抗剂： H2RA （ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁 质子泵抑制剂： PPI （ Proton Pump Inhibitors） 奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑 泮妥拉 唑、拉贝拉唑 循证医学结果 112个临床随机对照试验结果荟萃分析 药物 相对风险 95%CI PPI 0.09 0.020.47 Misoprostal 0.38 0.020.65 COX-2抑制 剂 0.49 0.380.65 循证医学不支持 H2RA Arch Intern Med 2005； 165： 189. 传统 NSAIDs 和 COX-2抑制剂比较？ 传统 NSAIDs 抗炎镇痛效果好 经济 NSAIDs相关性 GI病 风险增加 心血管事件也有？ NSAIDs 对心血管有 保护作用？ Aspirin? 选择性 COX-2抑制剂 存在相关性 GI风险下 降 抗炎镇痛效果不如传 统 NSAIDs 心血管事件风险增加 价格昂贵，用在高危 组 1,立即 停用 NSAID， 常规剂量及疗程 PPi 2,情况不允许可换用特异性 COX2抑制剂 3,不能停用 NSAID， 常规选用 PPi（ H2R效果差） 4,同时检测 HP， 并根除 5,溃疡愈合后 ,如不能停用 NSAID， 常规选用 PPi或米索 前列醇 NSAID溃疡的预防 长期 NSAID 争议 PPI预防 长期用 NSAID的溃疡高危人群； 既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病 常规选用 PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。 已 明确的 : Seager 84(5): 1330-1341. Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9 其机制不明： 但是前列腺素的抑制将不是主要原因。 药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主 要致病机制。 出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环 氧化酶影响血小板的凝血机制。 David Bjorkman。 J Med. 1998;105(5A):17S21S. Euro JGastroenterology & Hepatol 2002, 14:11771178 three-hit hypothesis NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂 损伤线粒体 细胞能量耗竭、大量自由基产生 破坏细胞间结构完整性 肠道粘膜通透性增加 黏膜屏障受损 NSAIDs小肠粘膜损伤 小肠溃疡 小肠出血 蛋白质丢失性肠病 回肠吸收功能障碍、肠通透性升高 服用 NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损 伤 , 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症 , 应注意是否存在 NSAIDs相关性肠病 ！ 预防 :COX2抑制剂 英国 : 8076例使用 NSAIDs的患者随机双盲 1年后下消出血 消炎痛 : 0.9%