三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略

三阴性乳腺癌的生物学 特征和治疗策略 福 建 省 肿 瘤 医 院 乳 腺 内 科 刘 健 上海 2008.08.29 提 纲 l三阴性乳腺癌的概念 l三阴性乳腺癌的特征 l三阴性乳腺癌的治疗策略 第一部分 三阴性乳腺癌的概念 三阴性乳腺癌的定义 l三阴性乳腺癌 指乳腺癌细胞的雌激素受体（ ER）、孕激素受体（ PR）和人表皮生长因子 受体 -2（ HER-2）均阴性的乳腺癌亚型。 l三阴性乳腺癌的特征 与基底细胞样乳腺癌（ Basal-like） 、 BRCA1相关乳腺癌极为相似。 三阴性乳腺癌成为关注热点 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 三阴性乳腺癌的判断标准 Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008 ALLRED SCORE标准 三阴性乳腺癌的异质性 三阴性乳 腺癌（ ER -、 PR-、 HER-2-） 浸 润 性 导 管癌 其他病理 类 型 基底 细 胞 样 癌 （ Basal-like ）非基底 细 胞样 癌 基底细胞样癌的几种定义 l ER/HER-2-、 CK5/6和 /或 HER-1+。 l CK5/6+、 cavoelin1+、 CAIX+、 p63和 /或 CD117+。 l CK5/6和 /或 CK14+ l CK5/14+ 三阴性乳腺癌与 基底细胞样癌区别 l基底细胞样乳腺癌表达乳腺基底细胞的基因特征 ，绝大部分 ER-， PR-， HER-2-。 l基底细胞样癌和 三阴性乳腺癌的临床、病理特征 极为相似。 l临床上两者经常互通，但两者并非同一类型。 l三阴性乳腺癌是 基底细胞样乳腺癌的主要类型， 目前缺乏有效的治疗手段，病情迅速恶化。 三阴性乳腺癌与 基底细胞样癌关系 Perou .2008 ASCO 三阴性乳腺癌与 BRCA1相关乳腺癌的比较 BRCA1相关乳腺癌与 基底细胞样癌关系 Sorlie T et al.PNAS 100:8418- 23,2003 三阴性乳腺癌 ,基底细胞样癌 ,BRCA1相关 乳腺癌三者间的关系 犹太妇女 BRCA1突变 与三阴乳腺癌关系密切 l 495例犹太妇女乳腺癌患者的 DNA样品分析结果： l 三阴乳腺癌 65例，占 13.1%， l BRCA1突变者中 70.4%是三阴乳腺癌， l 非 BRCA1突变者中仅有 9.8%是三阴乳腺癌（ P0.001）， l 三阴乳腺癌往往预示着 BRCA1突变，这有助于治疗用药的 选择。 Comen et al. 2008 ASCO abstr 22002 第二部分 三阴性乳腺癌的特征 基底细胞样癌的基因特征 基底细胞样乳腺癌的关键基因 EGFR、 Ki-ras、 Cry/ab等 Perou C M.2008 ASCO 基底细胞样癌基因表达 与其他类型的差异 Perou C M.2008 ASCO 基底细胞样癌与非基底细胞样癌的比较 免疫组化（ IHC） 三阴性乳腺癌 与其他类型 的 分子标志差异 Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008 三阴性乳腺癌预后 与分子标志 的关系 Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008 三阴性乳腺癌患病因素 三阴性乳腺癌的发病率 l 三阴乳腺癌约占乳腺癌的 15%左右。 Bauer et al.Cancer. 2007;109(9):1721-1728. l 244例 乳腺癌中，三阴乳腺癌 39例，占 16%。 Tohfe et al. 2008 ASCO abstr 22134. l 348例乳腺癌中， 19.3%是三阴乳腺癌 。 Choi et al. 2008 ASCO abstr 11587. l 1776例乳腺癌中 237例是三阴乳腺癌，占 13.4%。 Osako et al. 2008 ASCO abstr 22208. l 1601名患者中 190名为三阴乳腺癌患者，占 11.2。 Dent et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434. l 482名乳腺癌患者中 117名为三阴乳腺癌， 占 24.3%。 Haffty et al. J Clin Oncol 2006,24:5652-5657. 三阴性乳腺癌与种族关系 l 三阴乳腺癌 124例， 57.3%为非洲裔美国人， 14.5%西班牙 人， 28.2%其他种族人。 Nathan et al. 2008 ASCO abstr 1100. l 在美国非洲裔妇女乳腺癌发生率占 24%，但死亡率占 33% 。 Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014. l 282例非洲裔妇女乳腺癌 ,其中，三阴乳腺癌占 30%。 Khan et al. 2008 ASCO abstr11039. l 147例三阴乳腺癌中非洲裔妇女占 90%。 Aggarwal et al. 2008 ASCO 22207. 三阴性乳腺癌的临床特点 l 易发生内脏转移 l 预后与肿瘤大小和淋巴结状态无关 l 短期内复发 l 复发高峰在 1-3年 l 5年内死亡率高 l 脑转移风险高 l 迅速出现远处转移并导致死亡 l 目前缺乏有效的治疗方法 三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较 三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 三阴性乳腺癌的组织学级别高 Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008 三阴性乳腺癌的局部受累较常见 Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008 三阴性乳腺癌的局部复发情况更严重 Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008 三阴性与非三阴性乳腺癌的预后比较 三阴性乳腺癌预后差 三阴性乳腺癌无远处转移生存率低 中位随访 8.1年 三阴性乳腺癌远处转移风险在头三年 中位随访 8.1年 三阴性乳腺癌总生存率比较 Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008 三阴性乳腺癌 治疗结束到死亡的时间 Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008 三阴性乳腺癌 5年生存率低 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 三阴性乳腺癌易发生脑转移 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 三阴性乳腺癌发生脑转移时间早 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 发生脑转移后存活时间短 Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010 美国非洲裔妇女三阴乳腺癌的临床特点 l 282例美国非洲裔妇女乳腺癌，三阴乳腺癌占 30%，中位年 龄 57岁， III/IV与非三阴乳腺癌相比为高 (32% vs. 20%, p0.01)， l 中为随访 5.5年， I期三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺 癌相比为高（ 25% vs.10%， p=0.04）， II期三阴乳腺癌和 非三阴乳腺癌的局部复发率分别为 31%和 13%（ p=0.02） ， l I期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的 DFS分别为 4.7年和 8.7年 （ p=0.04）， l II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的 OS分别为 2.8年和 7年（ p=0.01)。 Khan et al. 2008 ASCO abstr11039. 基底细胞样癌 乳腺癌的预后极差 第三部分 三阴性乳腺癌的治疗策略 三阴性乳腺癌的治疗策略 三阴性乳腺癌治疗的靶点 引起 DNA双链断裂的化疗药物 部分化疗和靶向药物 对 basal-like乳腺癌的作用 Perou C M.2008 ASCO 三阴性乳腺癌的新辅助化疗 与非三阴性乳腺癌比较总生存率低 三阴性乳腺癌的新辅助化疗 与非三阴性乳腺癌比较， pCR病例的预后一样好 三阴性乳腺癌新辅助化疗 pCR率 Perou C M.2008 ASCO 紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗 l 在接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解 率 l basal-like乳腺癌： 45% (95% CI, 24-68) l HER-2高表达型乳腺癌： 45% (95% CI, 23-68) l Luminal型乳腺癌： 6 (95% CI, 1-21)， l normal-like型乳腺癌：无一获得病理完全缓解 (95% CI, 0- 31)。 l 研究表明 basal-like型乳腺癌及 HER-2高表达型乳腺癌患者 相对于 luminal型及 normal-like型乳腺癌对含紫杉醇及蒽 环类的新辅助化疗效果更好。 Rouzier et al.Clin Cancer Res.2005， 11:5678-85. AC方案新辅助化疗 l 107名患者中， 34名 (32%)为 basal-like型乳腺癌 ,11名 (10%)为 HER2高表达型乳腺癌 ,62名 (58%)为 luminal型乳腺 癌。 l 在经过 AC方案新辅助化疗后 ,三种肿瘤的临床完全缓解率 分别为 85%、 70%及 47（ P 0.0001） . l 病理完全缓解率分别为 27、 36及 7 34（ P = 0.01）。 l basal-like型及 HER2高表达型乳腺癌对化疗早期疗效好， 但其无远处转移生存率及总生存期均较 luminal型乳腺癌差 ， P值分别为 0.04及 0.02。 l basal-like型及 HER2高表达型乳腺癌经治疗后出现高复发 、预后差，很大程度上与化疗后肿瘤残留有关 (P = 0.003) 。 Carey et al. Breast Cancer Res Treat 2004， 80:1023. 三阴性乳腺癌新辅助化疗有较高的 pCR率 Affymetrix U133A基因预测 l I-III期乳腺癌根据分子表型区分为 ER-/HER-2-(n=97)和 ER+/HER-2-(n=132)两型，接受 T/FAC方案新辅助化疗， l 疗效达 pCR或微残留者在 ER-/HER-2-型为 47%， ER+/HER- 2-型为 17%。 l ER-/HER-2-型基因预测因子包含 116基因探针，其敏感性为 78%、特异性 77%、阳性预测值和阴性预测值均为 78%，预 测价值 AUC=0.85。 ER+/HER-2-型基因预测因子包含 89基 因探针，其敏感性为 64%、特异性 84%、阳性预测值 44%和 阴性预测值 92%，预测价值 AUC=0.84。 l 该技术预测 T/FAC方案的治疗效能对 ER-/HER-2-型能提高 7 倍，对 ER+/HER-2-型能提高 5倍。 Hatzis et al. 2008 ASCO abstr 571. 多西紫杉醇 /卡铂新辅助化疗 l 60例 II、 III期乳腺癌 l 4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗 l 14例 pCR病例中 10例是三阴乳腺癌，相比 HR+/HER2 型 (p=0.0847)或 HER2+型 (p=0.0635)，三阴乳腺癌具有更高 的 pCR率。 Chang et al. 2008 ASCO abstr 604. 含铂类方案联合靶向药物新辅助化疗 紫杉类能提高三阴性乳腺癌辅助化疗效果 高危乳腺癌的高剂量辅助性化疗 l 大于 9个淋巴结转移的高危乳腺癌： 4周期 E90C600序贯 3周期的 C600M40F600方案（双周方案 ） 2周期 E90C600（双周方案）序贯 2周期的 E90C3000Thiotepa400 方案（ HD）（三周方案） l 高剂量化疗组在无事件生存率及总生存期方面均有明显改 善（高危乳腺癌较非高危乳腺癌的 5年 EFS: 62% vs 41% hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.430.85, P = 0.004; OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.390.87, P = 0.007 ）。 l 治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为 G3这些具有较差预后 表型的乳腺癌患者中尤为显著。 Gluz et al.Ann Oncol.2008; 0: mdm551v1-mdm551 NCIC CTG MA.21试验资料 l 入组 2104例中的 1623例测定 ER, PR, 和 HER2， l 三阴乳腺癌 551例，随访 30.4个月后共有 261个病例复发， l 经 COX模型分析， 3年 RFS三阴乳腺癌为 80.5%，全部已测 定 ER, PR, 和 HER2患者为 86.5%（ p=0.0002） ,未测定者为 87.7%（ p 0.0001)。 l 多因素分析提示三阴乳腺癌 RFS明显降低。因复发病例太少 尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响。 Burnell et al. 2008 ASCO abstr 550. 含铂类方案对晚期三阴性乳腺癌效果 Yi S.Y et al.2008 ASCO abstr 1008 卡铂联合紫杉醇治疗 晚期 三阴乳腺癌 l 对 14名发生远处转移或复发的三阴乳腺癌： 4名患者既往 接受含紫杉醇的方案辅助化疗， 6名患者既往接受含蒽环类 的方案辅助化疗。 l TC方案：紫杉醇 80mg/m2及卡铂 AUC2 D1, D8, D15每周 方案或紫杉醇 175mg/m2及卡铂 AUC5 D1三周冲击方案 l 8名患者（ 57%） PR（其中有 3名患者治疗后达大 PR）， 2 名患者达 SD， 4名患者发生肿瘤进展。 l 治疗后肿瘤中位进展时间为 16周（ 4-28周）。 l TC方案对远处转移及复发的三阴乳腺癌患者有较高的有效 率，对既往用过紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈现出较 好的效果。 Chia et al.2007 ASCO abstr 1086. 晚期三阴性乳腺癌的靶向治疗 三阴乳腺癌的增殖依赖 EGFR/HER1 cetuximab /carboplatin效果更好 l TBCRC 001试验共有 102例转移性三阴乳腺癌入组 l 31例单用 cetuximab： PR 6% ， SD 4%, l 71例 cetuximab 联合 carboplatin： RR 18%, SD 9%. l 一线治疗 RR14%，二线治疗 RR 31%,三线治疗 RR 17%， 似 乎疗效不受既往化疗影响 . l 三阴乳腺癌的中位 PFS仅 2个月，提示预后凶险。 l 9个病人在治疗前后活检，其中 2例 EGFR 通路的基因表达 减弱（ 1PR, 1SD）， 5例基因表达不变或增高 (1SD, 4 PD) 。 Carey et al. 2008 ASCO abstr 1009. 有效的治疗前后基因表达水平的改变 TBCRC001试验 Cetuximab/carbplatin Perou C M.2008 ASCO 三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶点 l DNA： DNA畸变如 BRCA1突变，随后的 DNA修复障碍 。治疗上用导致 DNA双链断裂的药物：铂类、拓钋异构酶 I 和 II抑制剂 l PARP1： DNA单链断裂修复的关键酶，对 BRCA1突变者 ，治疗上用 PARP1抑制剂，使 BRCA1失去功能。 l EGFR：过度表达者 (50-70%)，用 cetuximab,erlotinib 。 l C-kit: 过度表达者 (31%)，用 lmatin