第六章真核基因表达调控（2011）课件

第七章 真核基因表达调控 真核基因表达调控的特点是 ：能在特定的时间， 特定的细胞中激活特定的基因，从而实现 “预定 ” 的、有序的、不可逆转的 分化过程 ，并使生物的 组织和器官保持正常的功能。 原核生物基因表达调控的特点 ：原核生物是单细 胞生物，环境因子往往是调控的诱导物，每个细 胞对环境变化的反应都是直接和一致的。 Date 1 真核基因表达调控根据性质分为两种类型： q 瞬时调控或称可逆性调控： 相当于原核细胞对环境变化所做出的反应。 包括：某种 底物或激素水平 升降时，表现出细胞内酶 或某些蛋白质合成的变化； 细胞周期不同阶段 中酶活 性或浓度的调节。 p 发育调控或称不可逆调控： 是真核基因调控的精髓部分，决定了真核细胞生 长、分化、发育的全部进程。 Date 2 真核基因表达调控的主要步骤 Date 3 第一节 真核生物的基因结构与转录活性 真核细胞和原核细胞在基因转录、翻译、 DNA空 间结构方面的主要差别： mRNA与多肽链的数量关系 ; 基因组 DNA存在的形式 ; 基因组 DNA的结构 ; DNA片段的重排及拷贝数的增加 ; 转录调节区的大小，距离转录起始位点的距离及作 用的性质 ; 转录和翻译过程在时间和空间上的差别 ; mRNA的加工。 Date 4 一、基因家族 (gene family) q 原核生物中，功能相关的基因组成操纵子，以 多 顺反子 mRNA进行转录，整个体系在一个启动子的 控制之下。 q 真核生物中， DNA是以单顺反子的形式存在。 q 单顺反子 (monocistronic mRNA) ： 只编码一个 蛋白质的 mRNA称为单顺反子 mRNA。 q 多顺反子（ polycistronic mRNA ) ： 编码多个 蛋白质的 mRNA称为多顺反子 mRNA 。 Date 5 1、简单多基因家族 家族中的成员一般以 串联方式前后连接 形成的 多基因家族，称为 简单多基因 。 基因家族 (gene family)： 真核细胞中，许多功能 相关的基因成套组合，称为基因家族。 基因簇（ gene cluster)： 同一基因家族中的成员 紧密排列在一起，称为一个基因簇。 Date 6 细菌中 rRNA基因家族各成员的分布与成熟过程分析 Date 7 脊椎动物中 rRNA基因家族各成员的分布与成熟过程分析 Date 8 5S rRNA 由 RNA聚合酶 III转录完成 前 rRNA（ 45S） 甲基化 主要在核糖的 2-OH甲基化 RNA酶降解 18S、 28S、 5.8S rRNA DNA 由 RNA聚合酶 I 转录完成 真核生物中 rRNA基因家庭各成员的成熟过程分析 Date 9 2、复杂多基因家族 由几个相关的多基因构成，基因家族间由间隔序 列隔开，并作为 独立 的转录单位。 6000 bp, 重复 1000次左右 Date 10 3、发育调控的复杂多基因家族 血红蛋白是所有动物体内输送 分子氧 的主要载体 ，由两条 链 和两条 链 组成的四聚体加上一个 血红 素辅基（结合铁原子） 后形成功能性血红蛋白。 有功能的血红蛋白基因的基本结构：三个外显 子被两个内含子隔开。 Date 11 类 和类 珠蛋 白基因家族 人在发育过程中 的血红蛋白类型 Date 12 Date 13 1、外显子与内含子 二、真核基因的断裂结构 q 断裂基因（ interrupted gene）： 真核生物基因除 了与 mRNA相对应的编码序列外，还含有一些不编 码的序列插在编码序列之间，这些非编码序列在加 工为成熟的 mRNA时被去除。这样的结构基因称为 断裂基因。 Date 14 q 外显子（ exon） ： 基因中与 mRNA一致的序列， 即编码序列，称为 外显子 。一个基因总是以外显子 为起点和终点。 q 内含子（ intron） ： 基因中编码序列之间的介入 序列，在原初转录物加工为 mRNA时被去除，即非 编码序列，称为内含子。 Date 15 Date 16 2、外显子与内含子的连接区 特点 : 1）内含子两端序列不能互补； 2）连接区序列高度保守（ GT-AG法则）； Date 17 5， GT AG 3, 左剪接位点 右剪接位点 donor site acceptor site Date 18 3、外显子与内含子的可变性 组成性剪接 ：在高等真核生物中，内含子通常是有 序或组成性地从 mRNA前体中被剪接，这种剪接方 式称为组成性剪接。 选择性剪接 ：又叫 变位剪接 ，指在剪接过程中可以 有选择性地越过某些外显子或某个剪接位点进行变 位剪接，产生出不同 mRNA的过程，这种剪接方式 称为变位剪接。 Date 19 小鼠淀粉酶基因的表达具有组织特异性。 Date 20 相同密码子、不同起始位点 产生长度不同的蛋白质 同一段 DNA序列生成了两条或两条以上的 mRNA链 。 Date 21 不同起始位点、不同读码顺 序产生不同蛋白质 Date 22 不同外显子的使用产生不同蛋白质 Date 23 三、真核生物 DNA水平上的基因表达调控 在个体发育过程中，用来合成 RNA的 DNA模板 也会发生规律性变化，从而控制基因表达和生物的 发育。它包括了 基因丢失 、 扩增 、 重排 和 移位 等方 式，可以消除或变换某些基因并改变他们的活性。 调控方式与转录及翻译水平的调控是不同的，因为 它使基因组发生了改变。 Date 24 转录之前，染色质 解旋或松弛 自由 DNA 结构基因暴露 HMG蛋白 结合 启动子 导致 单链区形成，启动子暴露， 产生 DNase 超敏感位点 DNA 与 RNA聚合酶和其它 转录调控因子结合 1、 “开放型 ”活性染色质结构对转录的影响 HMG（ high mobility group) 蛋白，高速泳动族蛋 白，是染色体上一类低分子量非组蛋白。 Date 25 染色质转录的动力学模型 蛋白因子能够利用 ATP水解所提供的能量 ，将核心组蛋白八聚体 从 DNA链中置换。 Date 26 DNase hypersensitive sites in the maize Adh1 promoter. Date 27 2、基因扩增 是指基因的拷贝数专一性大量增加，使细胞在短时 间内产生大量的基因产物以满足生长发育的需要。 例如：非洲爪蟾卵母细胞中的 rRNA基因 ( rDNA ) rDNA以简单多基 因家族形式形成 中度重复序列 Date 28 3、基因重排与变换 基因重排：将一个基因从远离启动子的地方移到距 离很近的位点从而启动转录，这种方式称为基因重排。 例如：小鼠免疫球蛋白 免疫球蛋白由两条重链 （可变区 V、 连接区 J 、 恒定区 C） 和两条轻 链（ V、 C） 组成； V: variable C: constant Date 29 Date 30 Date 31 四、 DNA甲基化与基因活性的调节 DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则 诱导了基因的重新活化与表达。 1、 DNA甲基化 DNA甲基化的主要形式 5-甲基胞嘧啶（ 5 mC ) 7-甲基鸟嘌呤（ 7 mG ）N6 - 甲基腺嘌呤（ N6 mG） CpG通常成串出现在 DNA上，这段序列往往被 称为 CpG岛 。 Date 32 甲基化酶 q 日常型甲基化酶 ：在甲基化母链指导下使处于 半甲基化的 DNA双链分子上与甲基胞嘧啶相对应 的胞嘧啶甲基化。 q 从头合成型甲基转移酶 ：催化未甲基化的 CpG成为 mCpG, 它不需要母链指导，但速度很 慢。 Date 33 DNA甲基化 DNA构象变化 导致 影响 蛋白质与 DNA的作用 抑制 转录因子与启动区 DNA 的结合 2、 DNA甲基化抑制基因转录的机理 Date 34 Date 35 3、甲基化与 X染色体失活 雌性胚生哺乳类动物细胞中含有的两条 X染色体之 一在发育早期随机失活。并不是卵原细胞、卵母细胞 。 人们将与 X染色体失活有关的核心区命名为 X染色 体失活中心（ X-chromosome inactivation center , Xic)。 在 X染色体失活中心发现一个基因 Xist ( Xi - specific transcript )。 该基因在失活的染色体上表达 ，而在具有活性的染色体上不表达。 失活染色体上大多数基因都处于关闭状态， DNA 序列都呈高度甲基化。 Date 36 Xist基因位点去甲基化 表达 Xist 的 RNA分子 Xic区，使 Xic区构象变化 结合 各种蛋白因子 结合 导致 X 染色体失活 X 染色体失活的机理 ： Date 37 Xist基因 表达 不表达甲基化 有活性 去甲基化 失活 Date 38 真核基因和原核相比表达调控的一些特点 1、 在原核中正、负调控同等重要，真核中主要是 正调控。 2、 真核基因的调控序列多，必须有多个激活物同 时特异地结合上去才能启动基因的转录。 3、 在真核中染色质的结构对基因的表达有明显的 调控作用。 4、 真核基因的表达有多种转录后的调控机制，其 中许多机制是原核所没有的。 5、 真核生物具有调控组织特异性表达的机制。 Date 39 真核基因调控主要在转录水平上进行，受 大量特定的 顺式作用元件（ cis-acting element） 和 反式作用因子（ trans-acting factor，又称跨域 作用因子） 的调控，真核生物的转录调控大多数 是通过顺式作用元件和反式作用因子复杂的相互 作用来实现的。 第二节 真核基因转录机器的主要组成 Date 40 基因（ gene） 产生一条多肽链或功能 RNA所必需的全部核 苷酸序列。 一、真核基因的转录 Date 41 顺式作用元件（顺式作用元件（ cis-acting elements） 一般位于结构基因的附近，由若干 DNA序列元 件组成，主要包括启动子和增强子，只能对同一条 DNA链上的基因表达起调控作用，这种作用在遗传 学实验上称为 顺式作用（ cis-action）， 这些 DNA序 列叫 顺式作用元件 ，一般不编码蛋白质 。 Date 42 顺式作用元件一般位于基因附近，与之相连； 一般通过与反式作用因子结合发挥功能。 Date 43 真核基因的启动子 由 核心启动子 和 上游启动子 两 个部分组成，是在基因转录起始位点 (+1)及其 5上游 大约 100-200 bp以内的一组具有独立功能的 DNA序列 ，每个元件长度约 7-20 bp，是决定 RNA聚合酶 II转录 起始点和转录频率的关键元件。 1、真核基因的启动子 Date 44 核心启动子（ core promoter)： 是指保证 RNA聚 合酶 II转录正常起始所必需的、最少的 DNA序列， 包括转录起始点及转录起始位点上游 25 - 30bp 处 TATA盒。 功能：确定转录起始位点并产 生基础水平的转录。 上游启动子元件（ upstream promoter element) ： 包括通常位于 -70bp附近的 CAAT盒 和 GC盒 等， 通过 TFII D复合物调节转录起始的频率，提高转 录的效率。 Date 45 2、转录模板 包括从转录起始位点到 RNA聚合酶 II 转录终止处的全部 DNA序列。 3、 RNA聚合酶 II 由至少 1020 个亚基组成，有些 亚基也在 I、 中共用。其中 2.4105最大亚基的 羧基末端含有由 7个氨基酸残基（ Tyr-Ser-Pro- Thr-Ser-Pro-Ser）组成的多磷酸化位点重复序列 ，称为羧基末端结构域（ CTD）。 Date 46 4、 RNA聚合酶 II基础转录所需的蛋白质因子（以 “TFII”表示） RNA聚合酶 II需与 20种以上的蛋白质因子结合 形成转录起始复合物。 RNA聚合酶 II起始的基因转录的终止位点的 3 端都存在一个 poly(A) 位点，该位点上游 1530 bp 处的保守序列 AATAAA对于初级转录产物的切割 及加 poly(A)是必需的。 Date 47 poly(A)及 AATAAA序列对于基因的 转录和成熟意义重大，但 RNA聚合酶 II却 不在该位点终止转录，而是在其下游 0.52 kb序列。 Date 48 真核基因的结构 Date 49 真核启动子不总是单独执行功能，在一些情况 下，启动子活性被另一组元件 增强子 大幅提高 。 增强子（ enhancer） ： 真核生物中提高启动子 效率的顺式作用元件，可以不同的方向，在相对于 启动子的任何位置发挥作用。 最显著的特点：可在很 远的距离 起作用。 二、增强子及其对转录的影响 Date 50 增强子的 特性 ： 增效效应十分明显 。 一般能使基因转录频率增加 10200 倍，甚至增加上千倍。 增强效应与其位置和取向无关。 大多为重复序列 。 一般长约 50 bp，适合与某些蛋白因子 结合。其内部常含有一个核心序列：（ G） TGGA/TA/TA/T（ G），是产生增强效应所必需的。 其增强效应有严密的组织和细胞特异性。 说明增强子只有 与特定蛋白质相互作用才能发挥功能。 没有基因专一性，可以在不同的基因组合上表现增强效应 。 许多增强子受外部信号的调控。 Date 51 真核生物基因调控元件示意图 Date 52 增强子的作用原理： （ 1） 影响模板附近的 DNA双螺旋结构 ，导致 DNA 双螺旋弯折或在反式因子的参与下，以蛋白质之 间的相互作用为媒介形成增强子与启动子之间 “成 环 ”连接，活化基因转录； （ 2） 将模板固定在细胞核内特定位置 ，如连接在核 基质上，有利于 DNA拓扑异构酶改变 DNA双螺旋 结构的张力，促进 RNA聚合酶 II在 DNA链上的结 合和滑动； （ 3）增强子区可以作为反式作用因子或 RNA聚合 酶 II进入 染色质结构的 “入口 ”。 Date 53 增强子的作用方式 增强子通过 结 合蛋白 与基础转录 装置的作用来发挥 功能。只有增强子 靠近启动子时，才 可以发挥作用。 Date 54 第三节 反式作用因子 q 反式作用因子（ trans-acting factor） : 指能 直接或间接地识别或结合在各类顺式作用元件 核心序列上，参与调控靶基因转录效率的 蛋白 质 ，也叫转录因子。 Date 55 根据转录复合物中各个蛋白质在转录中 作用不同可分为三类： RNA聚合酶亚基 ，不具有基因特异性； 转录起始或终止的辅助因子 ，不具有基因 特异性； 与 特异调控序列 结合的转录因子。 Date 56 目前研究最多的转录因子有： TATA区： TF D； CAAT区： CTF； GGGCGG区： SP1； 识别热激蛋白启动区： HSF Date 57 真核生物中转录因子活性调节的主要方式 Date 58 碱基与氨基酸之间的作用一般没有固定的搭配模式 。 蛋白与 DNA结合的结构域比较小，且结构有一定 特征，称为 结构基元（ structural motif）； 结构基 元在与 DNA 结合中起着主要作用。 Date 59 一、反式作用因子中的 DNA 识别或结合域 1、螺旋 -转角 -螺旋 （ helix-turn-helix， H-T-H）结构 这一类蛋白质分子中有至少 两个 螺旋 ，中 间由 短侧链氨基酸残基 形成 “转折 ”，近羧基端的 螺旋中氨基酸残基的 替换 会影响该蛋白质在 DNA双螺旋大沟中的结合。 Date 60 接触部位 第三个 - 螺旋与大沟 N-端与小沟 磷酸骨架 没有特异性 碱基 有特异性 螺旋 1 螺旋 2 反向平行 垂直于 螺旋 3 螺旋 转角 螺旋式样 形成 Date 61 q 定义：保守氨基酸残基与锌离子结合，使中间的氨 基酸残基回折成一种手指状结构，称为 锌指 。 一个 - 螺旋与一个 反向平行 片层的基部 以锌原子为中心，通过 一对半胱氨酸和一对组 氨酸之间形成配位键相 连接。 2、锌指（ zinc finger)结构 Date 62 锌指与 DNA 的结 合： C 端形成 -螺旋 ，插入大沟与 DNA 结合， N 端形成 -折 叠； Date 63 糖皮质激素受体特异性 雌激素受体特异性 类固醇激素受体是以二聚体形 式发挥其促进转录作用的。它 们的两个锌指的功能不同。第 1个锌指的右侧是控制与 DNA 结合的，第 2个锌指的左侧则 是控制形成二聚体的能力的。 Date 64 3、碱性 亮氨酸拉链（ basic-Leucine zipper， bZIP) Date 65 碱性区域插入 DNA大沟，与 DNA结合。 Date 66 q -螺旋的一侧集中了许多 疏水氨基酸 ，疏水侧面相 互作用形成二聚体。 q -螺旋中 亮氨酸 频繁出现，且趋于每 7个氨基酸残基 出现一个亮氨酸，使在形成 -螺旋时，亮氨酸出现 在 -螺旋的疏水一侧，并且直线排列。 碱性 亮氨酸拉链 ： Date 67 p 在拉链区的氨基端有约 35个残基的 碱性区 (富含赖 氨酸和精氨酸 )。此区的作用是与 DNA结合，它 也形成 -螺旋。 p 亮氨酸拉链区的作用是将一对与 DNA结合的区域 拉在一起，以结合两个相邻的 DNA序列。 Date 68 碱性亮氨酸拉链结构域转录激活因子序列比较 Date 69 bHLH蛋白是以二聚体与 DNA结合并发挥作用的 。 4、 碱性 螺旋 环 螺旋 （ basic-helix-loop-helix, bHLH) Date 70 Date 71 碱性 -螺旋 -环 -螺旋结构 （ basic helix-loop-helix， bHLH ） 含 40-50个氨基酸残基，其中含两个既亲水又亲脂 的 -螺旋（ helix）， -螺旋被不同长度的连接区（ loop） 分开。 bHLH蛋白借两个螺旋对应面上疏水基团相互作用 形成同样亚基或不同亚基构成的 二聚体。 Date 72 p bHLH区使各亚基的两个碱性区正确定向。 p 与 bHLH区相邻的是强碱性的区域，它是与 DNA 结合必须的。 Date 73 5、同源域蛋白 同源域： 是指编码 60个保守氨基酸序列 的 DNA片段，广泛存在于真核生物基因组内 ，同源转换基因与生物有机体的生长、发育 和分化密切相关。许多含有同源转换区的基 因编码的蛋白具有转录调控的功能，同源转 换区氨基酸序列很可能参与形成了 DNA结合 区。 Date 74 Date 75 Date 76 在真核生物中，反式作用因子的功能受蛋白 质 -蛋白质之间相互作用的调节变得精密、复杂， 完整的转录调控功能通常以 复合物 的方式来完成 ，这就意味着并非每个转录因子都直接与 DNA结 合。是否具有 转录活化域 成为反式作用因子中唯 一的结构基础。通常依赖于 DNA结合结构域以外 的 30100 个氨基酸残基 。 二、反式作用因子中的转录活化结构域 Date 77 转录活化有下列几个特征性结构： l 1、 带负电荷的螺旋结构 。糖皮质激素受体 AP1 家族的 Jun及 GAL4有酸性的螺旋结构，能与 TFIID复合物中某个通用基因或 RNA聚合酶 II本 身结合，并有稳定转录起始复合物的作用。 Date 78 l 2、 富含谷氨酰胺的结构 。 Oct1/2， Jun、 AP2、血清应答因子（ SRF）有相同的富 含谷氨酰氨的结构域。 Date 79 l 3、 富含脯氨酸的结构 。 CTFNF1 因子的 羧基端富含脯氨酸（达 20%30% ），很 难形成 螺旋。 Date 80 细胞应答分为 3个阶段 ： 外界信息的 “感知 ”，即由细胞膜到细胞 核内的信息传递； 染色质水平上的基因活性调控； 特定基因的表达，即从 DNARNA 蛋 白质的遗传信息传递过程。 第三节 蛋白质磷酸化对基因转录的调控 Date 81 蛋白质的磷酸化及去磷酸化 Date 82 Date 83 由细胞膜到细胞核内的 信息传递 途径 : 细胞表面受体蛋白构象变化 ; 细胞表面受体发生寡聚化。 受体分子 活化细胞 功能的途径： 受体本身或受体结合蛋白具有内源酪氨酸 激酶活性 ; 配体与受体结合，通过 G蛋白，活化丝氨 酸 /苏氨酸或酪氨酸激酶。 Date 84 一、受 cAMP水平调控的 A激酶 A激酶 ：指依赖于 cAMP的蛋白激酶（ PKA），其功能是将 ATP分子上的末端磷酸 基团加到某个特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸 残基上。 Date 85 cAMP Date 86 许多转录因子的 5端启动子区有一个或数个 cAMP应答元件，其基本序列为： TGACGTCA 。 膜上受体 结合 外源配基 引起 受体构象变化 结合 GTP结合蛋白 激活腺苷酸环化酶导致cAMP浓度升高 活化 A激酶 释放 催化亚基进入核内 活化 转录因子 p作用过程： Date 87 二、 C激酶与 PIP2， IP3和 DAG 磷酸肌醇级联放大的细胞内信使是 磷脂 酰肌醇 -4,5-二磷酸 (phosphatidylinositol -4,5 -diphosphate， PIP2)的两个降解产物：肌 醇 -1,4,5-三磷酸（ Inositol-1,4,5- triphosphate， IP3） 和二酰基甘油（ diacylglycerol， DAG）。 Date 88 膜上受体 结合 外源配基 活化 受体 活化 G蛋白 激活 磷酸酯酶 -磷脂酰肌醇 -4,5-二磷酸 (PIP2)降解 肌醇 -1,4,5-三磷酸（ IP3 ） 二酰基甘油（ DAG） 提高 Ca2+浓度 C激酶激活 磷酸化 丝氨酸或苏氨酸图 8-31 Date 89 三、 CaM激酶及 MAP Ca2+的细胞学功能主要是通过 钙调蛋白（ calmodulin， CaM）激酶 来实现 ，也是一类 丝氨酸 或 苏氨酸 激酶，但仅应答于细胞内 Ca2+的水平。 MAP激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAP-kinase) 的活性受许多外源细胞生长、分化因 子的诱导，也受到酪氨酸蛋白激酶及 G蛋白受体系 统的调控。 Date 90 MAP激酶的结构特点是 酪氨酸 与 丝氨 酸 残基仅相隔一个氨基酸残基。 MAP激酶上酪氨酸与丝氨酸残基的同 时磷酸化使之具有活性，引起一系列生理 反应。 MAP的磷酸化与活化示意图 Date 91 MAPK作用机制 ：被激活后转移至细胞核内 ，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞 内基因表达的状态。另外，它也可以使一 些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变 。 MAPK家族成员的底物大部分是 转录因子 、 蛋白激酶 等。 Date 92 MAPK调控的 生物学效应 ：参与多种细 胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化 及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共 同作用部位。 Date 93 四、酪氨酸激酶途径 酪氨酸激酶（ Protein Tyrosine kinase， PTK ）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。 酪氨酸激酶 跨膜受体家族 胞质非受体家族 胞外配体结构域 跨膜结构域 细胞质激酶结构域 细胞质激酶结构域 保守序列 Date 94 胞外配体结构域结合配体 受体二聚化导致 使 胞质区酪氨酸残基磷酸化 跨膜受体家族作用机理： Date 95 Src同源结构域 功能区 SH1区： 416位磷酸化活性提高 调节区 SH2区：结合蛋白 SH3区：定位 SH2 抑制区 527位磷酸化抑制其活性 胞质非受体家族作用机理 Date 96 五、蛋白质磷酸化与细胞分裂调控 p53基因 编码 p53蛋白 激活物调节 p21蛋白表达 大量 p21 蛋白 结合细胞周期蛋白 激酶 E-CDK2复合物 p21蛋白不足 CDK2使得 pRb 蛋白磷酸化 pRb蛋白不能与 E2F 结合 与 DNA合成有关的基因 被激活，引发细胞分裂 CDK2不能使 pRb 蛋白磷酸化 pRb结合转 录因子 E2F 细胞分裂受阻 Date 97 第四节 蛋白质乙酰化对基因表达的影响 一、组蛋白的乙酰化及去乙酰化 1、组蛋白的基本组成 2、核心组蛋白的乙酰化及去乙酰化 核心组蛋白的 N端可发生乙酰化及去乙酰 化修饰。 Date 98 3、组蛋白乙酰基转移酶 与转录有关 与核小体的组装及染色体结构有关 4、组蛋白的去乙酰化 使核小体相互靠近，抑制基因转录。 Date 99 二、组蛋白乙酰化及去乙酰化对基因表达的影 响 组蛋白乙酰化 中和正电荷，使核小体结构松散 抑制核小体的浓缩 组蛋白乙酰化提高基因的转录活性。 Date 100 三、 p53乙酰化对转录的影响 p53蛋白调节 p21蛋白的表达，当 p53蛋 白乙酰化后使与 DNA的结合区暴露，增强 了与 DNA的结合能力从而促进 p21基因的转 录。 Date 101 第五节 激素与热激蛋白对基因表达的影响 一、激素对靶基因的影响 类固醇激素（如雌激素、孕激素、醛固 酮、糖皮质激素和雄激素）以及一般代谢 性激素（如胰岛素）的调控作用都是通过 起始基因转录 而实现的。 Date 102 1、膜受体激素 激素 作为第一信使，通过与细胞表面质 膜受体结合，通过跨膜传递途径将信号传递 到细胞内。然后通过第二信使，将信号逐级 放大，从而使激素的信号转换为 激活转录因 子 的信号，影响基因表达。 Date 103 激素透过细胞膜进入细胞 进入 结合 细胞质受体 细胞核 结合 染色质的特定区域 导致 基因转录起始或关闭 2、非膜受体激素 Date 104 二、热激蛋白诱导的基因表达 大多数生物在最适温度以上，能受热诱导合成一 系列热休克蛋白 ， 就是由于 热激因子（ heat shock factor,HSF ) 与 hsp70 基因 TATA区上游 60bp 处的热 激 应答元件（ heat shock response element, HSE ) 相 结合，诱发基因转录的起始。 Date 105 应答元件 ：能与某一个或某一类专 一蛋白因子结合，从而控制基因特异表 达的 DNA上游序列。 Date 106 三、金属硫蛋白基因表达的调控 金属硫蛋白（ metallothionein,MT ) 是细胞内 多余重金属离子的螯合蛋白，在平时有本底水平 的表达，还能受重金属离子或糖皮质的诱导而高 效表达。 Date 107 第六节 其他水平上的基因调控 一、 RNA的加工成熟 1、 rRNA和 tRNA的加工成熟 rRNA加工有两个内容，一个是分子内的 切 割 ，另一个是 化学修饰 。 rRNA的化学修饰主要是 甲基化 ，原核生物 rRNA主要是 碱基 甲基化，而真核生物 rRNA则主 要是 核糖 甲基化。 Date 108 2、 mRNA的加工成熟 编码蛋白质的基因转录产生 mRNA， mRNA加工主要包括在 mRNA的 5末端加 “帽子 ” ，在其 3末端加上 poly(A)，进行 RNA的剪接以 及核苷酸的甲基化修饰等。 D