药化第四章

第四章第四章 循环系统药物循环系统药物 circulatory system agents 人民卫生出版社人民卫生出版社 循环系统图 维持生命最重要的系统 循环系统药物特点 种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特 别复杂 按 药效 分类 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 按 作用靶点 分类 作用于受体（ 、 、 Ang 等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药 物 酶抑制剂（ PDE、 ACE、 HMG-CoA还原酶 、血栓素合成酶及凝血酶等） 按 药效和作用机制 分类 受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常 ） 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常 ） 钠、钾通道阻滞剂（心律失常） ACE抑制剂及 Ang 受体拮抗剂 （高血压、 心力衰竭） NO供体药物（心绞痛、心力衰竭） 强心药 调血脂药 抗血栓药 其他心血管药物 第一节第一节 -受体阻滞剂受体阻滞剂 adrenergic receptor block agents -受体的分布 主要分布： 1 - 受体 心脏 2 - 受体 血管和支气管平滑肌 同一器官可同时存在不同亚型 心房 1： 2 为 5： 1 人的肺组织 1： 2 为 3： 7 b-受体阻滞剂分类 非选择性 b-受体阻滞剂 ：同一剂量对 b1 和 b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔 ，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多 洛尔 选择性 1受体阻滞剂 ：如 普拉洛尔 ，美 托洛尔和阿替洛尔 非典型的性 受体阻滞剂 ：对 、 都有 阻滞作用如 拉贝洛尔 ，卡维地洛 一、非选择性 b-受体阻滞剂 特点：同一剂量对 b1和 b2-受体产生相似幅度 的拮抗作用 代表药物：普萘洛尔 盐酸普萘洛尔结构特点 1异丙氨基2丙醇 3（ 1萘氧基 ) S构型 （左旋体） 发现 1948年 Ahlquist首次肾上腺素受体有 和 两种亚型 20世纪 Black提出对冠心病治疗新思路 1956 1957年 Black开始寻找和研究 受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（ DCI）的发现 发现 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙 萘洛尔 无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药 物普萘洛尔 无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床 普萘洛尔的合成路线 盐酸普萘洛尔的临床用途 心律失常 （房性及室性早搏，窦性心动过速 ） 心绞痛 （长期服用者，忌突然停药，支气管 哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞 痛时多与硝酸酯类合用） 抗高血压 （过去常作一线药物使用，现多被 长效 b-受体阻滞剂所代替） 结构改造得超短效药物 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和 诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（ Esmolol):血浆半衰期 8min，用于 室性心律失常，急性心肌局部缺血 引入易水解基团 结构改造得长效药物（降压药） 吲哚洛尔 Pindolol 每周只需服 1 2次 波吲洛尔 opindolol 可产生 96h作用 纳多洛尔 Nadolol 每日只需服一次 普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮 ，再还原成醇。用于青光眼 前药化 前药化 b受体阻滞剂的构效关系 二、选择性 1受体阻滞剂 受体阻滞剂 用于心律失常和高血压时，可发生支 气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复， 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 发现第一个选择性 1受体阻滞剂普拉洛尔。 4-取代苯氧丙醇 胺类化合物 选择性 1受体阻滞剂特点 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动 作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔 也是专一性 1受体阻滞剂 醋丁洛尔 代表药物：酒石酸美托洛尔 治疗高血压、心绞痛 不会引起支气管收缩的副作用 4-醚取代 体内代谢 口服吸收完全，半衰期 3 7h 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 代谢途径 脱甲基 ;-去氨基 ;-氧化 酒石酸美托洛尔的合成路线 三、非典型 受体阻滞剂 单纯 -受体阻滞剂因血液动力学效应使外周 血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在 治疗高血压时产生相互拮抗。 同时具 1和 受体阻滞作用药物对降压有协 同作用 设计了使同一分子兼具 1和 受体阻滞作用 的药物 用于重症高血压和充血性心力衰竭 非典型 受体阻滞剂 拉贝洛尔 拉贝洛尔 属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水 杨酰胺，它对 1和 受体均有阻滞作用，对突触前 2受体无作用 ，是一个兼有血管扩张作用的 受体阻滞剂。可用于中度高血压 ，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。 卡维地洛 属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛 外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选 择性 受体阻滞剂。 卡维地洛 第二节第二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 calcium channel blockers 离子通道的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水 性孔道，以转运带电离子。 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电 离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差 （门控作用），以实现其产生和传导电信号 的生理功能。 离子通道的生物学特性 心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都 是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和 传播。 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可 作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动 的产生和传导。 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血 管系统疾病。 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。 离子通道示意图 离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟 钙通道阻滞剂特点 有选择性和非选择性之分； 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生 理特性不同有关； L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中 ，是细胞兴奋时钙内流的主要途径； 二氢吡啶类钙拮抗剂对 L-亚型钙通道具有特殊 选择性。 钙通道阻滞剂类药物的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶二氢吡啶 类 : 硝苯地平 苯烷胺苯烷胺 类 : 维拉帕米 苯并硫氮苯并硫氮 类 : 地尔硫 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类 :桂利嗪 普尼拉明类 :普尼拉明 一、 1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂 硝苯地平 Nifedipine (代表药物） 降压，抗心绞痛， 2 3次 /天，副反应发生率 17 40，主要为踝部水肿； 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动 脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效， 也用作降压药。 Nifedipine理化性质 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物 Nifedipine体内代谢 口服经胃肠道吸收完全， 12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续 12h 经肝代谢， 80% 由肾排泄，代谢物均无活性 二氢吡啶类药物的特点 扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与 b-受体阻滞剂、强心苷合用。 尼莫地平 C4为手性碳，药品为消 旋体。作用于脑血管平滑肌，治 疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑 血管疾病有效的新钙通道阻滞剂 。 尼卡地平 第二代 DHP，选择性 作用于脑血管，称为脑血管扩 张药，用于脑供血不足和老年 痴呆。 其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂 氨氯地平 (洛活喜 )： 1990年上市，降压，抗心绞痛， t1/2： 35 50h， 1次 /天，用量小，活性大，起效较慢 ，但持续时间长，副作用轻。第三代 DHP。 尼索地平 ： 1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛 ，作用迅速。 氨氯地平 尼索地平 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 1,4-二氢吡啶环是 必需结构，吡啶 或六氢吡啶环则 无活性， 1位 N不 被取代为佳。 2,6-位取代基应为 低级烷烃。 3,5-位取代基酯基是必要 结构， -COCH3， -CN活 性降低，硝基则激活钙 通道。 若 C4有手性，立体 结构有选择作用。 4位取代苯基上邻、 间位有吸电子基团 时活性较佳。 地尔硫 用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞 痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和 明显副作用。 治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率 100， 后者 78。 二、 苯并硫氮 类 钙通道阻滞剂 盐酸地尔硫 的代谢途径 苯并硫氮 类药物的构效关系 三、 苯烷基胺类钙通道阻滞剂 人工合成的罂树碱衍生物 通过 N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体 (-)是室上性心动过速的首选药 ，右旋体 (+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心 绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预 防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。 盐酸维拉帕米 维拉帕米的体内代谢 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为 20% 主要代谢产物： N-去烷基，以及 N-去甲基生成仲胺、伯胺 化合物，称为降 Verapamil，只有原药 20%的 活性； O-去甲基成为无活性代谢物； 半衰期为 48h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。 应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心 绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起 便秘等副作用。 四、非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉名类 能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等 桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名 第三节第三节 钠，钾通道阻滞剂钠，钾通道阻滞剂 Sodium lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（ simvastatin） ; 对药物的疗效和作用机制进行了研究。 活性较强，副作用较低毒性较低 洛伐他汀的理化性质 内酯环能迅速 水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少 体内活化 lovastatin是前药 在体内水解为 -羟基酸衍生物， 成为羟甲戊二酰辅酶 A还 原酶的有效抑制剂 同类药物阿托伐他汀 atorvastatin 多取代吡洛衍生物 全合成品，药用其钙盐 辉瑞公司开发， 1997年在英国上市， 2000年的年销售 额 50亿美元， 2006年的年销售额超过 120亿美元，位 居他汀类榜首。 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 。 他汀类药物的不良反应 产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹 肌溶解的危险会增加。 他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高 同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有 600万人 使用该产品，有 40例死亡与其严重的肌损伤不良反应 有关。 2001年 8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制 剂。 二、 影响胆固醇和三酰甘油代谢药物 按结构可分为： 苯氧基烷酸类：吉非罗齐 烟酸类：烟酸 其他类 1. 苯氧基烷酸类 代表药物：吉非贝齐 gemfibrozil 苯氧戊酸的衍生物 羧基 药物降脂活性作用的必要条件 2. 烟酸类 烟酸 Nicotinic acid（ VB5 或 维生素 PP） 1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的 TG和 VLDL，升高 HDL； 降脂作用与其维生素作用无关。 羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。 烟酸衍生物 烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药） 第八节第八节 抗血栓药抗血栓药 antithrombotic drugs 导致血栓形成的主要因素 血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集 ； 血流淤滞； 凝血因子的激活促使凝血酶的形成； 纤溶活性低下。 抗血栓药分类 1 抗血小板药 2 抗凝血药 3 溶血栓药 多以 化学药物 为主，如氯吡 格雷、阿司匹 林、替罗非班 多以 化学药物 和 生化药物 为 主，如华法林 、枸橼酸钠、 肝素钠等 多以 生化药物 为主，如尿激 酶链激酶等 一、抗血小板药 氯吡格雷 clopidogrel 属噻吩并四氢吡啶类衍生物，也可以看成是乙酸的衍生 物，羧基成甲酯，甲基上有两个氢分别被邻氯苯基和噻 吩并四氢吡啶基取代，由此而产生了一个手性碳原子为 S 构型，本品为手性药物。 前药，需在体内代谢后才有活性。 氯吡格雷的应用 选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ ADP）受体结合，从而抑制 ADP诱导的血小 板膜表面纤维蛋白原受体（ GPIIb/IIIa）活化 ，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而 抑制血小板聚集。 预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病 等。 大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林 。 阿司匹林 aspirin 老的解热镇痛药， 1954年发现其能延长出血时间 . 1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素 A2（ TXA2）合成。 分子水平上对药物作用靶点进行研究，推断出可能 的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种 新适应证。 二 、 抗凝血药 华法林钠 warfarin sodium，药用为（ ）。 苯并吡喃 -2-酮，香豆素类化合物。 结构与维生素 K结构相似，为 VK拮抗剂。 治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等 发生的血栓栓塞性疾病。 治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用 华 法林 维持治疗。 华法林的注意事项 主要经肝脏细胞色素 P450（ CYP）酶系代谢， 故能抑制 CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯 霉素、西咪替丁、奥美拉唑、 氟康唑 和选择性 5-羟 色胺再摄取抑制剂等药物，均可使华法林的代谢减