药物制剂分析ppt课件

药物制剂分析药物制剂分析 第十二章 1、掌握制剂分析的特点 2、掌握制剂分析结果的计算 3、掌握附加成份对活性成分含量测 定的干扰及排除 4、了解复方制剂分析的特点，掌握 其基本分析示例 第十二章 复习内容 第一节第一节 药物制剂分析的特点药物制剂分析的特点 为了防治和诊断疾病的需要； 为了保证药物用法和用量的准确； 为了增强药物的稳定性； 为了药物使用、贮存和运输的方便； 为了延长药物的生物利用度； 为了降低药物的毒性和副作用。 药物制成制剂的目的一、 中国药典（ 2005年版）二部（ 21种） 片剂 胶囊剂 滴眼剂 露剂 膜剂 注射剂 软膏剂 茶剂 酊剂 眼膏剂 气雾剂 乳剂 栓剂 滴丸剂 糖浆剂 混悬剂 口服溶液剂（口服剂） 颗粒剂 利用物理、化学或生物测定方 法对不同剂型的药物进行检验分析 ，以确定其是否符合质量标准。 制剂分析二、 （一） 定义 符合 质量 标准 的原 料药 赋形剂、稀释剂 附加剂 （稳定剂、防腐 剂、着色剂） 不 同 制 剂 1. 检验项目和要求不同 制剂分析的特点 （与原料药的区别） （二） 例 VitC 原料 制剂（片） 性状 熔点，比旋度 外观颜色 鉴别 化学法， IR 化学法 检查 溶液的澄清度与颜色 溶液的颜色 炽灼残渣 重量差异 铁，铜，重金属 崩解时限 含量测定 碘量法 碘量法 一般原料药项下的检查项目不需重复 检查，只检查在制备和储运过程中产生的 杂质及制剂相应的检查项目。 如： 盐酸普鲁卡因注射液 “对氨基苯甲酸 ” 阿司匹林片 “水杨酸 ” 杂质检查的项目不同 阿司匹林 “水杨酸 ”0.1% 阿司匹林片 “水杨酸 ”0.3% 杂质限量的要求不同 n 含量测定的复杂性 n 必须考虑辅料对主药含量测定的影响 ，原料药适用的方法制剂不一定适用。 n 对于复方制剂除考虑辅料影响外 还 要考虑主成分间相互干扰。 n 含量测定结果 表示方法及限度要求不同 n 多以相当于标示量的百分含量表示， 含量限度一般以 100% 5% 10%表示 。 n 制剂通则与制剂的 常规检查和 特殊检查 n 含量均匀度、溶出度、片重差异，装 量差异， pH值，无菌等。 含量表示方法及合格范围不同 原料 % 标示量的 % 阿司匹林 99.0 95.0 105.0 VitB1 99.0(干燥品 ) 90.0 110.0 VitC 99.0 93.0 107.0 肌苷 98.0 102.0(干 ) 93.0 107.0 红霉素 920单位 /g 90.0 110.0 片剂 2. 干扰组分多 (要求方法具有一定的专属性 ) 附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂、防腐剂、着色剂、调味剂 复方制剂 复方磺胺甲恶唑 碘胺甲恶唑 甲氧苄氨嘧啶 盐酸氯丙嗪（含量测定） 原料：非水滴定法 片剂： UV法 (测 254nm) 注射剂： UV法 (测 306nm) 硫酸阿托品（含量测定） 原料：非水滴定法 片剂 注射剂 酸性染料比色法 3. 主要成分含量低 (要求方法具有一定的灵敏度 ) 制剂含量测定：强调选择性、要求灵 敏度高 原料含量测定：强调准确度、精密度 4. 含量测定结果的计算方法不同 原料药：原料药： 百分含量百分含量 m测得量测得量 m取样量取样量 100 片剂：片剂： 标示量的标示量的 百分含量百分含量 每片含量每片含量 100 标示量标示量 m测得量测得量 m取样量取样量 100 平均片重平均片重 标示量标示量 原料药含量测定结果的计算 1. 容量分析法 （ 1）直接滴定法 （ 2）剩余滴定法 T 滴定度，每 1ml滴定液相当于被测组分的 mg数 V 滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ ml） V0 滴定时，空白消耗滴定液的体积（ ml） F 浓度校正因子 ms 供试品的质量 非那西丁含量测定：精密称取本品 0.3630g加稀盐酸回流 1 小时后，放冷，用亚硝酸钠液（ 0.1010mol/L） 滴定，用去 20.00m1。 每 1ml亚硝酸钠液（ 0.1mol/L） 相当于 17.92mg的 C10H13O2N。 计算非那西丁的含量为（ E） A. 95.6% B. 96.6% C. 97.6% D. 98.6% E. 99.7% 例：精密称取青霉素钾供试品 0.4021g， 按药典规定用剩余碱 量法测定含量。先加入氢氧化钠液 (0.1mol/L)25.00ml， 回滴 时消 0.1015mol/l的盐酸液 14.20ml， 空白试验消耗 0.1015mol/l 的盐酸液 24.68ml。 求供试品的含量，每 1ml氢氧化钠液 (0.1mol/L)相当于 37.25mg的青霉素钾。 2. 紫外分光光度法 （ 1）吸收系数法 （ 2）对照法 对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本 品约 40mg， 精密称定，置 250ml量瓶中，加 0.4% 氢氧化钠溶液 50ml溶解后，加水至刻度，摇匀 ，精密量取 5ml， 置 100ml量瓶中，加 0.4%氢氧 化钠溶液 10m1， 加水至刻度，摇匀，照分光光 度法，在 257nm的波长处测定吸收度，按 C8H9NO2的吸收系数 ( )为 715计算，即得。 若样品称样量为 m(g)， 测得的吸收度为 A， 则含 量百分率的计算式为 （ A） 例：利血平的含量测定方法为： 对照品溶液的制备 精密称取利血平对照品 20mg， 置 100ml量瓶中，加氯仿 4ml使溶解， 用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取 5m1， 置 50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻 度，摇匀，即得。 供试品溶液的制备 精密称取本品 0.0205g ， 照对照品溶液同法制备。 测定法 精密量取对照品溶液与供试品溶液各 5ml， 各加硫酸滴定液（ 0.25mol/L） 1.0ml与新制的 0.3% 亚硝酸钠溶液 1.0ml， 摇匀，置 55 水 浴中加热 30分钟，冷却后，各加新制的 5% 氨基磺酸铵溶液 0.5ml， 用 无水乙醇稀释至刻度，摇匀；另取对照品溶液与供试品溶液各 5ml， 除 不加 0.3% 亚硝酸钠溶液外，分别用同一方法处理后作为各自相应的空 白，照分光光度法，在 3902nm的波长处分别测定吸收度，供试品 溶液的吸收度为 0.604，对照品溶液的吸收度为 0.594，计算利血平的 百分含量。 片剂含量测定结果的计算 1. 容量分析法 （ 1）直接滴定法 （ 2）剩余滴定法 2. 紫外分光光度法 （ 1）吸收系数法 （ 2）对照法 例：取司可巴比妥钠胶囊（标示量为 0.1g） 20粒，除去胶囊后 测得内容物总重为 3.0780g， 称取 0.1536g， 按药典规定用溴量 法测定。加入溴液（ 0.1 mol/L） 25ml， 剩余的溴液用硫代硫 酸钠液（ 0.1025mol/L） 滴定到终点时，用去 17.94ml。 空白试 验用去硫代硫酸钠液 25.00ml。 按每 1ml 溴液（ 0.1mol/L） 相当 13.01mg的司可巴比妥钠，计算该胶囊中按标示量表示的百 分含量。 注射液含量测定结果的计算 1. 容量分析法 （ 1）直接滴定法 （ 2）剩余滴定法 Vs 供试品的体积（ ml） 2. 紫外分光光度法 （ 1）吸收系数法 （ 2）对照法 中国药典（ 1990年版）规定维生素 B12注射液规格 为 0.1mg m1， 含量测定如下：精密量取本品 7.5m1， 置 25ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，混匀，置 lcm石英池 中，以蒸馏水为空白，在 3611nm波长处吸收度为 0.593， 按 为 207计算维生素 B12按标示量计算的百分含量为 （ C ） A. 90 B. 92.5 C. 95.5 D. 97.5 E. 99.5 例：用异烟肼比色法测定复方己酸孕酮注射液的含量。当己 酸孕酮对照品的浓度为 50g/ml， 按中国药典规定显色后在 380nm波长处测得吸收度为 0.160。取标示量为 250mg/ml(己 酸孕酮 )的供试品 2ml配成 100ml溶液，再稀释 100倍后，按对 照品显色法同样显色，测得吸收度为 0.154。求供试品中己 酸孕酮的含量为标示量的多少？ 例：维生素 C注射液（规格 2ml： 0.1g） 的含量测定：精密量 取本品 2ml， 加水 15ml与丙酮 2ml， 摇匀，放置 5分钟，加稀 醋酸 4ml与淀粉指示液 1ml， 用碘滴定液（ 0.1003mol/L） 滴 定，至溶液显兰色并持续 30秒钟不褪，消耗 10.56ml。 每 1ml 碘滴定液（ 0.1mol/L） 相当于 8.806mg的 C6H8O6。 计算维生 素 C注射液的标示量 % 。 第二节第二节 片剂和注射剂的片剂和注射剂的 常规检查法常规检查法 一般检查一、 （一） 片剂 片剂是指药物与适宜的辅料通过 制剂技术压制而成的片状或异形片状的 制剂 包衣片 光亮度 色泽均匀度 包衣完整性 1. 性状 色泽 光洁度 片形完整性 硬度 素片 要求外观完整光洁、色泽均匀 ，并具有适度的硬度。 例 取一定量片剂，铺在白色板（ 或纸）上，在规定光源、光线与片剂 的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑 点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝 ，花斑，油污等，进行程度和数量的 登记。 素片 0.3g/片 7.5% 0.3g/片 5.0% （ 1）规定 2. 重量差异 药典附录 定义 每片重量与平均重量之差异 糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查 （ 3）规定 超出限度片 2片 超出限度 1倍片 1片 （ 2）方法 3. 崩解时限 药典附录 用崩解仪测定 定义 固体制剂在规定的介质中崩 解溶散至 2mm的碎粒（或 溶化、软化）所需时间的限 度 素片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 肠溶衣片 =120完整 (盐酸液 ) 60 崩解 (缓冲液 ) （ 1）规定 37 泡腾片 5 （ 1525 ） （ 2）方法 不合格时另取 6片复试 4. 微生物限度 规定 药典附录 微生物检定法 细菌 1000个 /g 霉菌 100个 /g 大肠杆菌 不得检出 （二） 注射剂 液体制剂 增加装量 药典附录 用干燥注射器抽取检查 1. 装量检查 2. 装量差异检查 无菌粉末 检查用 5 瓶，复试用 10瓶 用分析天平精密称定 要求每支注射剂装量均不得 少于标示量。 液体制剂 卫生部 澄清度检查细则和判断标准 用伞棚式装置检查 WS 1-362(B-121)-91 3. 澄清度检查 4. 无菌检查 微生物检定法 5. pH检查 用 pH计检定 直接接种法 适用于非抗 菌药物 薄膜过滤法 用于有抗菌 作用的药物 要求抽检样品的不合格率 应不超过 5%。 热原 指药品中含有的能引起体温升 高的杂质，采用家兔法检查。 细菌内毒素 是细胞壁的组分，热原 主要来源于细菌内毒素。采用鲎试剂法检 查。 不溶性微粒 装量 100ml以上的静脉滴 注用注射液需检查， 药典采用：显微记数法和光阻法。 以上两项检查均为控制引起体温升高 的杂质，检查时任选一种。 注射剂中不溶性微粒和油溶剂的检查 注射剂中不溶性微粒的检查 静脉滴注用注射液（装量 100ml） 片剂含量均匀度和溶出度检查二、 （一）（一）含量均匀度检查 （ content uniformity） 1. 定义 检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无 菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度 凡检查此项的制剂不再检查重量差异 2. 方法与计算 用规定的含量测定方法分别测 定 10片（个）药物，计算每片（个） 的含量 Xi， 然后计算 A + 1.8 S =？ S = 标准差 计量型方案，二次抽检法 ，以标示量为参照值 3. 判断标准 （ 1） A + 1.80 S15.0 另取 20片复试 , 按 30片计 A + 1.45 S15.0 （若改变限度，则改 15.0） 符合规定 不符合规定 符合规定 （ 2） A + S 15.0 （ 3） A + 1.80 S 15.0, 且 A+ S15.0 重量差异 试验 含量均匀度 适用范 围 普通片 剂 (混合均匀 ) 小 剂 量片 剂 或 较难 混合均匀者 检查 指 标 片重差异 每片含量偏离 标 示量的程度 特点 简 便快速 准确 （二） 溶出度检查 1. 定义 （释放度、溶出速率） 在规定的溶液里，药物从片剂或 胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度 和程度。是一种模拟口服固体制剂在 胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试 验法 主要用于难以溶解的药物及控释 、缓释制剂 （ dissolution ） 2. 方法 取 6片（个）分别置溶出度仪的 6个吊篮（或烧 杯）中， 370.5 恒温下，在规定的溶液里按规定 的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量 每片（个）溶出量相当于标示量的 % 3. 计算 中国药典收载了 3种方法： 转蓝法、浆法和小杯法 要求： 6片（个）中每片的溶出量，按标示量计算，应 不低于规定限度（ Q），通常 Q为标示量的 70%。 4. 判断标准 (1) 6片的溶出量均 Q 符合规定 (2) Q 仅 1片 Q -10% 平均溶出量 Q 符合规定 ( 3) 仅 1片 Q -10% 另取 6片复试： 12片中 仅 2片 Q -10% 平均溶出量 Q 符合规定 第三节第三节 药物制剂中常见附加剂的药物制剂中常见附加剂的 干扰及其排除干扰及其排除 片剂中常见赋形剂的干扰和排除一、 （一） 糖类 干扰 :氧化还原滴定 排除 改用氧化电位稍低的氧化剂 稀释剂 氧化剂 氧化电位 KMnO4 + 1.51 V Ce(SO4)2 + 1.44 V HNO3 + 0.94 V FeCl3 + 0.77 V I2 + 0.54 V 硫酸亚铁 高锰酸钾滴定法 硫酸亚铁片 硫酸铈滴定法 例 （二） 1. 干扰配位滴定法 OH- 硬脂酸镁 排除 : （ 1）掩蔽法 酒石酸可以和 Mg2+形成稳定的配位化合物 润滑剂 干扰配位滴定 干扰非水滴定 金属离子 适宜 pH 指示剂 Al 3+ 5 6 二甲酚橙 Bi 3+ 2 3 儿茶酚紫 Mg2+ 9.7 12 络黑 T pH 9 Mg2+不与 EDTA反应 pH 12 Mg2+ Mg(OH)2 （ 2）改变 pH或指示剂 2. 干扰非水溶液滴定法 排除 （ 1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等） Mg （ 2）提取分离法 USP 提取 （ 4）蒸馏法 （ 3） UV法 硬脂酸镁无 UV吸收 BP （三） 滑石粉等 滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等 1 过滤法 水溶性药物 2 提取分离法 注射剂中常见附加剂的干扰和排除二、 pH值调节剂 酸，碱 渗透压调节剂 氯化钠 增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯 抗氧剂 亚硫酸钠等 止痛剂 苯甲醇（防腐剂） 抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚 各种附加成份 主药量大，附加成份不干扰 容量法或重量法测定 主药可溶于有机溶剂 有机溶剂提取后测定 主药量少 光谱法或色谱法 可选方法 （一） 抗氧剂 Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC 例 VitC 盐酸异丙嗪 盐酸氯丙嗪 干扰 1 UV法 碘量法 溴量法 铈量法 亚硝酸钠法 氧化还原反应干扰 2 排除 1 加掩蔽剂 丙酮或甲醛 注 甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时， 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物 排除 2 加酸分解法 使抗氧剂分解 排除 3 加弱氧化剂法 H2O2、 HNO3 排除 4 提取分离法 排除 5 改用其他方法测定 如 UV法 原料 溴量法 注射液 UV法 (含焦亚硫酸钠 ) 例 重酒石酸间羟胺 （二） 等渗溶液 Na+ 对 离子交换 法有 干扰 Cl- 对银量法有干扰 复方乳酸钠注射液例 （三） 溶剂油 油中杂质甾醇、三萜类有 UV吸收 干扰 排除 （ 1）主药量大，取样量少 稀释后直接测定（以空白溶 剂油作空白对照） （ 2）柱色谱或 TLC法分离后测定 （ 3）提取后 HPLC法测定 （ 4）容量法测定 例 维生素 K1注射液 含量测定 ChP（ 1985） 柱色谱 UV 法 ChP（ 1990） HPLC法（外标法） 平均回收率 98.6% RSD = 0.24% （ n = 6） 丙酸睾酮注射液 含量测定 USP（ 21） 柱色谱 UV 法 ChP（ 2000） 甲醇提取 HPLC 法 例 例 碘化油注射液 含量测定 （四） 其他 1. 稳定剂 例 10%葡萄糖酸钙注射液 氢氧化钙、乳酸 干扰 配位滴定法 措施 *规定加入量 5.0% 含钙量 *规定本品含葡萄糖酸钙量应 为标示量的 97.0 107.0% 2、 防腐剂 苯甲酸、苯甲醇、丙二醇 干扰 UV法 氧化还原滴定法 酸碱滴定法 3、 溶剂水 干扰 非水溶液滴定法 排除 药物遇热稳定时 蒸干后测定 药物遇热会分解 有机溶剂提取 后测定 复方制剂为含有两种或两种以上有效成 分的制剂 主要分析途径： 不经分离，直接测定 要求各成分互不干扰 经适当处理或分离后测定 各成分间干扰较大 第四节第四节 复方制剂分析复方制剂分析 一、不经分离直接测定法 （一）在不同条件下采用同一种测定法 例： 复方氢氧化铝片的含量测定 处方： 氧化铝 245g 三硅酸镁 105g 颠茄流浸膏 2.6ml 制成 1000片 氧化铝 取本品 10片，精密称定，研细，精密称 取适量，加盐酸 2ml与水 50ml， 煮沸，放冷， 滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加 氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰 溶解，加醋酸醋酸铵缓冲液（ pH 6.0） 10ml， 精密加 EDTA-2Na滴定液 25ml， 煮沸 10min， 放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定 液滴定。 氧化镁 精密称取上述细粉适量，加盐酸 2ml与 水 50ml， 加热煮沸，加甲基红指示液 1滴，滴 加氨试液至黄色，再继续煮沸 5min， 趁热过 滤，残渣用 2氯化铵 30ml洗涤；合并滤液与 洗液，放冷，加氨试液 10ml与三乙醇胺 5ml ， 加络黑 T指示液，用 EDTA-2Na滴定液滴定 。 M + Y MY KMY = Al 3+ KMY 16.11 Mg2+ KMY 8.64 pH4.5 时， EDTA-2Na只滴定 Al3+ pH6.2 时， Al3+ Al(OH) pH10 时 , EDTA-2Na滴定的是 Mg2+ 例： 复方碘口服液的含量测定 处方： 碘 50g 碘化钾 100g 水 适量 制成 1000ml （二）不同分析方法测定后通过简单计算 求得各自的含量 碘 精密量取本品 1.5ml， 置 50ml量瓶中，加水稀 释至刻度，摇匀，精密量取 10ml置具塞碘量瓶中， 加醋酸 1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。 碘化钾 取上述滴定后的溶液，加醋酸 2ml与曙红钠 指示液 0.5ml，用 AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转 变为玫瑰红色， 取（ V AgNO3 V Na2S2O3） 计算。 （三）采用专属性较强的方法测定各组分的 含量 例： 葡萄糖氯化钠注射液 旋光分光光度法测葡萄糖的含量 银量法测 NaCl的含量 v 差示分光光度法 v 双波长和三波长分光光度法 v 解联立方程法 v 吸收度比值法 v 导数分光光度法 v 正交函数分光光度法 （四）计算分光光度法 双波长分光光度法 阿司匹林 、非那西 丁复方制 剂中阿司 匹林的测 定 阿司匹林 、非那西 丁复方制 剂中非那 西丁的测 定 二、经分离后测定各成分的含量 常用的分离手段： 提取分离法 色谱法：柱色谱、 TLC、 HPLC、 GC （一）提取分离后分别测定 以 复方阿司匹林片为例 阿司匹林 非那西丁 咖啡因 性 质 酸性水中不溶 中性水中不溶 弱碱性溶于稀酸 方法 两步滴定法 亚 硝酸 钠 滴定法 剩余碘量法 （二）柱分配色谱 UV法 以 复方阿司匹林片为例 A OH- C H+ 硅 藻 土 硅 藻 土 P A UV或其他方法 (中和法 剩余 碱量法 ) P 蒸干 溶解 UV C UV或其他方法 (蒸干 溶解 碘量法 ) （三） TLC 薄层扫描 （四） HPLC 复方制剂的常用方法 （五） GC n 例 1：复方对乙酰氨基酚片的分析 ： l 对乙酰氨基酚 -亚硝酸钠法 n 阿司匹林 - 中和法 n 咖啡因 -碘量法 水解后亚 硝酸钠滴 定法 氯仿提取，与 稳定剂分离后 采用中和滴定 法 剩余碘量法（ 酸性条件） n 例 2 复方磺胺甲恶唑片 的含量测定 主要成分 磺胺甲恶唑（ SMZ） 甲氧苄啶（ TMP） 双波长分光光度法 波长选择 ： 测定波长 测 参比波长 参 A 标 测 参 A 样 A样 =A测 - A参 A标 = A测 - A 参 C样 =（ A样 / A 标 ） C标 A 257 304nm 测定 参比 TMP SMZ 样品 辅料 SMZ测定的紫外光谱 A 239 295nm 测定 参比 TMP测定的紫外光谱 SMZ在 257nm处有最大吸 收， TMP在此波长处和 304nm 处有等吸收，故选 择 257nm为测定波长， 304nm为参比波长。 测定 SMZ TMP在 239nm有较大吸收，而 SMZ在此波长有最小吸收，且 在 295nm附近有等吸收，故选择 239nm为测定波长， 295nm附 近选择一