第3章药物代谢动力学 ppt课件

第章 药物代谢动力学 Pharmacokine tics 是研究机体对药 物处理过程（机体 对药物的影响，或 药物在体内的变化 规律）科学，主要 研究药物的吸收、 在体内的转运分布 、代谢变化过程、 排泄及血浆药物浓 度随时间而变化的 规律 。 药物 吸收 游离药物 靶点 结合 游离 储存组织 结合 游离 结合药物 代谢产物 排泄 代谢组织 生物转化 血浆 代谢产物 排泄 排泄 第章 药物代谢动力学 一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 一、药物的跨膜转运 被动转运 (passive transport)： 又 称下山 (down-hill)转运或顺梯度转运 。即药物从浓度高的一侧向低的一侧 扩散渗透，不消耗能量，不需载体， 没有饱和限速及竞争性抑制现象。 被动转运是药物跨膜转运的重要方 式。 离子障（ ion trapping）：非离子 型药物易穿透细胞膜，而离子型药物 则不易穿透细胞膜，这种现象称为离 子障。 药物的 pKa值 ： 即药物解离 50时 ，溶液的 pH值， 各药 有固定的 pKa值。 药物多为弱酸性或 弱碱性。 主动转运 active transport 又称上山 (up-hill) 转运，即逆浓度（或 电位）梯度转运。这 种转运需要细胞膜上 的载体，需要能量， 有饱和性（载体转运 能力有限）和竞争性 抑制现象。 l易化扩散 : facilitated diffusion 介于主动转运和 被动转运之间，其 特点为：顺浓度差 、不耗能，但需细 胞膜上的载体。易 化扩散亦有饱和性 和竞争性抑制现象 。 l胞饮 pinocytosis或 内吞 endocytosis等 第章 药物代谢动力学 一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 二、药物的吸收 l 吸收是指药物从用药 部位进入血液循环的 过程。 l 吸收的速度和程度直 接影响药物的起效速 度和作用强度。 l 多数药物的吸收属被 动转运。 主要影响吸收速度与程度的因素 l 药物的理化特性。 l 给药途径：用药局部的组织学特点和局部血流量 对药物的吸收速度和程度影响很大。 静脉注射 吸入舌下 直肠 肌内注射 皮下注射 口服 皮肤。 大多数的药物不易穿透正常完整的皮肤。 l 药物的剂型及其生物利用度（生物可用度）等。 不同的制剂的崩解、溶解或离散的速度不一，被 吸收的速度也不一。 首过消除 first-pass elimination 某些药物在通过肠 粘膜及肝时，经受灭 活代谢，进入循环的 药量减少，此效应称 首过消除。如口服硝 酸甘油时，其中约有 90被首过消除；舌 下和肛门灌肠给药， 其吸收不经肝门静脉 ，药物被破坏减少。 第章 药物代谢动力学 一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 与血浆蛋白结合的药物的特征或意义： l结合是疏松的，可逆的。 l只有游离型药物才能进入组织作用靶点。 l可促进药物从给药部位的吸收；缓冲血浆 游离药物的剧增。 l结合有饱和性及竞争性排挤现象。 l血浆白蛋白减少性疾病（象肾炎、肝硬化 等）可使血浆游离药物浓度增加。 第章 药物代谢动力学 一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 分布 distribution及其影响因素 l是指药物从血液向组织、细胞间隙和细胞 内转运分配的过程。 l影响药物体内分布的因素 药物的理化特性 组织器官的血流量、药物在体内的再分布 膜屏障：血脑屏障、血胎屏障 (胎盘屏障 ) 体液 pH值与药物的解离度 某些组织细胞的特有机制使有些药物浓集 药物的起效取决于药药物的起效取决于药 物的物的 吸收与分布吸收与分布 ，作用的，作用的 终止则取决于终止则取决于 消除消除 。消除。消除 的方式主要有两种，即生的方式主要有两种，即生 物转化（又称药物的代谢物转化（又称药物的代谢 ）和排泄。）和排泄。 第章 药物代谢动力学 一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 五、生物转化 l生物转化 (biotransformation)或代谢指药物 在机体内被作用发生化学结构的改变，是 药物被体内消除的重要途径。 l体内各组织均有不同程度的代谢药物的能 力，其中肝脏是药物代谢的最重要的器官 。 l药物的代谢一般有两个步骤。 五、生物转化 l 氧化还原或水解 经此步骤大多数药物成为无 活性或活性较低的代谢产物。但有的药物代谢产 物的药理活性更强，如水合氯醛还原为三氯乙醇 ，可的松还原为氢化可的松等，故 不能将生物转 化过程简单地叫做解毒作用 。 l 结合 即药物或其代谢产物与体内某种代谢物 的结合。结合后一般极性增高，水溶性加大，药 理活性减弱或消失。体内常见可与药物结合的代 谢产物有 葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基 等。 五、生物转化 l代谢药物的酶主要为肝微粒体的混合功能 氧化酶，又称肝药酶，其中最重要的是细 胞色素 P450。 l现已知的肝药酶多达 200 多种。 l作用专一性很低，活性有限，故有竞争性 抑制现象。 l肝药酶个体差异大，受遗传、年龄、营养 状态、健康状态等因素的影响。 五、生物转化 l肝药酶诱导剂 ：能加速肝药酶合成或增其 活性者，如巴比妥类，苯妥英钠，利福平 等。 l肝药酶抑制剂 ：如异烟肼、氯霉素、奎尼 丁等。 l自身诱导 (autoinduction of metabolism)指 有些药物本身也是其所诱导肝药酶的底物 ，自身诱导是机体对药物敏感性降低的原 因之一。 第章 药物代谢动力学 一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 六、排泄 l入血的药物及其代谢产物排出体外的过程 。 l肾脏是药物排泄的最重要的器官。 l其次可排泄药物的器官还有胆、肺、汗腺 、乳腺、肠粘膜等。 肾排泄 l 肾排泄的机制有二：肾小球滤过和肾小管分泌 l 肾小球滤过：除与血浆蛋白结合者外，游离药物 经肾小球毛细血管膜入肾小管，水被重吸收药物 被浓缩，有 重吸收现象 。 l 肾小管分泌：近曲小管细胞可通过主动转运方式 将药物分泌入肾小管内，经此机制排泄的药物有 青霉素、丙磺舒、噻嗪类利尿药、保泰松等。 l 在肾小管中的药物可被重吸收：药物的理化特性 及尿的 pH值，对重吸收的影响很大。 胆汁排泄与其他途径排泄 l 某些药物经肝生物转化后向胆管分泌，胆有浓缩 作用，故某些药物在胆汁的浓度可超过血浆浓度 。药物随胆汁入肠，有些药物可被重吸收形成 肝 肠循环 。 l 药物如以原形经肾或胆排泄，由于其浓缩现象， 药物在相应有关部位的浓度增高，药理作用局部 增强。 l 乳腺、乳汁偏酸富有脂质，有利于脂溶性较高药 物的排出而影响幼儿。 l 挥发性药物可从肺排出如酒精等。 第章 药物代谢动力学 一、药物的跨膜转运 二、药物的吸收 三、与血浆蛋白结合 四、分布 五、生物转化 六、排泄 七、药物代谢动力学有关基本概念 图 3-1 单次血管外给药后血药浓度 -时间曲线 1、时量关系： 单次血管外给药后血药浓度 -时间曲线 l 潜伏期：用药后到开始发生疗效的一段时间，反 映吸收和分布过程。 l 峰值浓度 Cmax：指药物在血浆内所达到的最大浓 度，出现峰值浓度的时间叫 峰值时间 Tmax。 l 持续期：血药浓度维持最小有效浓度或维持基本 疗效的时间。 l 残留期： l 曲线下面积 （ AUC， area under curve） ：药 -时 曲线下所覆盖的面积， AUC大小反映药物进入血 液循环的总量。 2、生物利用度 bioavailability： l 一定剂型的药物血管外给药后被机体吸收进入体循环的相 对量和速度。 进入体循环的药量 l 吸收率 100 给药量 l 由于血管内用药，药物 100进而血液循环，故： AUC血管外给药量 l 吸收率 100 AUC血管内给药量 3、药物消除动力学 l恒比消除（一级动力学消除） ： 每单位 时间内消除恒定比例的药物，每单位时间 血浆药物浓度按等比例衰减，绝大多数药 物属此类消除。 l恒量消除（零级动力学消除） ： 单位时 间内消除的药量相等，血浆药物单位时间 恒量减少。恒量消除多数情况下是药量过 大，超出机体最大消除能力所致。 4、 药物半衰期 ： l组织药物浓度下降 50所需要的时间。人 们常说的半衰期一般指药物的 血浆半衰期 (half-life, 1/2)，即血浆药物浓度下降 50 所需的时间。 l药物在其他组织或细胞内也可有半衰期。 l生物半衰期：也有人将药物效应下降一半 所需要的时间叫做药物的生物半衰期。 l恒比消除者 1/2为一常数，与血药浓度无关 。 5、稳态血浆药物浓度 连续多次血管外给药的血浆药物浓度 -时间曲线 三种不同给药方案对稳态浓度的影响 A：缩短给药时间； B：增加给药剂量； C：负荷量给药 6、表现分布容积 lApparent volume of distribution, Vd：指体 内的总药量按血浆药物浓度来溶解，所需 体液的容积，为一理论数值。 体内药物的总量 l d 血药浓度 7、房室模型： l 一室模型药物：静脉给药形成一定的血药浓度后 ，血药浓度的下降尽管是由于分布、代谢和排泄 三方面因素所致，但血药浓度的衰减速率始终一 致。 l 二室模型药物：静脉给药形成一定的血药浓度后 ，由于分布的速度较快，血药浓度的下降速率较 快；分布完成后，血药浓度的