第八章 细胞因子 ppt课件

第八章 细胞因子 CYTOKINE） 由机体免疫系统的细胞产生、分泌， 通过细胞间的信号传导调节免疫应答的蛋 白质。 概念 特性 a.一种细胞因子可由多种细胞产生，单一刺激也 可使同一种细胞产生多种细胞因子。 b.均为分子量小于 8000的小分子量分泌型糖蛋白 。 c.几乎都是细胞在受抗原或丝裂原刺激后的活化 过程中合成和分泌，并通过自分泌（ autocrine） 、 旁分泌（ paracrine） 和内分泌（ endocrine） 的方式发挥作用。 细胞因子的命名 1.白细胞介素（ interleukins， IL) 2. 白细胞介素是调节淋巴细胞与其他白细胞 之间作用的细胞因子，其界定范围很广，除共用 白细胞介素这一相同名称外，实际上是不同性质 蛋白质的混合群体，根据发现的先后而命名，现 已报道有 23种 IL， 2. 干扰素（ interferons， IFN) 由病毒感染、免疫及其它各种化学诱 导剂诱导机体产生的具有抑制病毒感染、 免疫刺激及其他多种化学刺激作用的糖蛋 白。往往通过干扰病毒 RNA和蛋白的合成 而抑制病毒感染，已发现有 5中不同类型的 IFN。 3. 肿瘤坏死因子 （ Tumor necrosis factors， TNF) 具有能使肿瘤细胞死亡作用的细胞因子， 主要包括两种。 4. 生长因子 （ Growth factors) 能刺激细胞生长的细胞因子，在保证机 体自身细胞的更新过程中起重要作用。 5. 趋化因子（ Chemokines) 一群主要在炎症过程中发挥作用的小分 子量蛋白质。如 IL-8 细胞因子的总体功能 1. 细胞因子的作用途径 细胞因子可在多个靶细胞上发挥作用， 主要通过自分泌 (autocrine）、 旁分泌（ paracrine） 和内分泌（ endocrine） 三种途径 发挥作用。 2. 细胞因子的功能特点 细胞因子作用于靶细胞后，能导致细胞分裂、 分化，或刺激细胞表达新的受体或其他蛋白质产物 ，相反也可抑制上述功能。 a. 多效性（ pleiotropy） 大多数细胞因子可作用于多种靶细胞，并在不 同的靶细胞产生不同的效应。 b. 过量性（ redundancy） 多种细胞因子作用于同一种靶细胞，且往往量 大。如 B细胞的功能受 IL-2、 IL-5、 IL-4和 IL-6等细 胞因子的共同作用。 多种细胞因子作用于同一种靶细胞，且往往量 大。如 细胞的功能受 、 、 IL-4和 IL-6等 细胞因子的共同作用。 c. 协同性（ synergy） 有的细胞因子的作用与其他的细胞因子之间有 密切的相关性。多发生在两种或两种以上细胞因子 同时共同作用于一个靶细胞时，如 B细胞的功能受 IL-5和 IL-4的共同作用开启 IgE产生的开关；也可 以以顺序的方式发挥作用，即一种细胞因子刺激靶 细胞产生另一种细胞因子的受体，从而增强另一种 细胞因子的作用， d. 抵消性（ antagonizing） 即 一种细胞因子的作用可被另一种所抵消。如 IFN- 能 抑制 IL-4刺激 B细胞产生 IgE的能力。 细胞因子的结构 根据对细胞因子结构的分析，可将细胞因子分 为四大群。 第一群 IL-2、 3、 4、 5、 6、 7、 9、 10、 11、 13、 15 、 21 、 30 、 G-CSF、 M-CSF、 GM-CSF和 IFN等细 胞因子属于该群，该群的蛋白质分子由四个 螺旋 聚合在一起，根据链的长短可分为两个亚群。 IL-2 、 3、 4、 7、 9属短链， IL-6、 10、 11属长链。具有 免疫调节和造血功能。 第二群 IL-1、 TNF、 TGF- 等细胞因子属于该群，该 群的蛋白质分子有一长链的 折叠。其功能主要为 生长作用、调节组织细胞的衰老和死亡，并与机体 的应激有关。 第三群 IL-8等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分子 具 螺旋和 折叠的小分子蛋白质。与炎症反应有 关。 第四群 IL-12等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分 子具有不同结构单位的镶嵌混合物。其功能取决于 装配该分子的基本成分，如 IL-12是第一群结构的 嵌合体，功能与第一群细胞因子相同。 细胞因子的受体 细胞因子的受体是整合在细胞膜上的膜蛋白， 往往由膜内区和膜外区两个功能区组成，膜外区与 细胞因子结合，而膜内区则参与信号传导。 根据其结构和活性可分为四个家族。 第一家族 细胞因子 /干扰素受体家族，是最大的受体家族，包 括 IL-2R、 IL-3R、 IL-4R、 IL-5R 、 IL-7R、 IL-9R、 IL- 12R、 G-CSFR、 GM-CSFR、 IFN/R、 IFN-R和 IL-10R ， 还包括共同 链的 IL-3、 IL-5受体和共同 链的 IL-2、 IL-4 、 IL-9、 IL-15的受体。在结构上有一个或两个包含特定性 的膜外区，具有完整的胱氨酸残基。 第二家族 受体激酶家族， TGF-R属 此类受体，在结构 上具有共同的膜内区。通常情况下以单体存在，活 化后成为双体结构。 第三家族 TNF/神经生长受体家族， TNF- R 和 TNF-R 属 此类受体，在结构上具有一个富含胱氨酸的单折 叠跨膜区，而膜内区则极少有同原性，因此，这种 受体的配体的生物学活性差异很大，能启动细胞凋 亡的 fas（ CD95）和 CD40L也能与之结合，促使细 胞凋亡。 第四家族 七 折 受体家族，是包括 IL-8在内的趋化因子的 受体，同时也是 C5a和血小板活化因子（ PAF） D 的受体。其结构特征是在细胞膜上有七个折。其信 号传导需 G蛋白介导。 细胞因子的调节 细胞因子可通过受体表达、受体排斥、特异 蛋白结合及相反功能细胞因子的抑制等方式进行 调节其功能。如 T细胞对 IL-2的反应主要取决于 靶细胞表面 IL-2R的表达； IL-1的作用主要受受体 抵消物（ IL-1RA） 的调节；另一些细胞因子则被 体液中的特异性可溶性蛋白质所结合而失去其应 有的功能，这些可溶性蛋白主要是游离在体液中 的细胞因子受体，如 IL-2R、 TNFR-I、 TNFR-II、 IL-6R等受体已证明可成为可溶性的物质而游离 于体液中；相反功能的细胞因子的相互作用是调 节细胞因子作用的主要方式。 主要由巨噬细胞产生的细胞因子 Interleukin-1 除巨噬细胞外， Langerhans 、 T、 B、 NK细胞 、血管内皮细胞、纤维母细胞及角质细胞等也能产 生， IL-1有三种不同的产物： IL-1、 IL-1和 IL- 1RA。 IL-1主要作用于 T、 B、 NK、 中性粒细胞、碱 性粒细胞、树突状细胞、纤维母细胞、内皮细胞、 角质细胞和单核细胞， IL-1、 IL-1是 Th2细胞的 共刺激因子，也是主要的应激反应刺激因子。 IL- 1RA是 没有生物学活性的蛋白，能与 IL-1的受体结 合，但不能产生任何刺激信号，因此是 IL-1的拮抗 物。 Interleukin-6 除巨噬细胞外， T、 B细胞、骨髓基质细胞（ marrow stromal cells）、 血管内皮细胞、纤维母细 胞及角质细胞等也能产生 。 IL-6主要作用于 T、 B、 骨髓基质细胞。 能促 进 IL-2和 IL-2R的产生及 T细胞的分化，在促进 IgM和 IgA合成过程中是 IL-1和 IL-5的协同因子。 此外，还能诱导肝细胞产生急性反应蛋白（ acutephase proteins）， 并具有热原（ pyrogen） 的 作用。 Interleukin-12 主要由活化的巨噬细胞产生，通过诱导 IL-2和 IFN-的分泌而促进 Th1细胞的活性及增强 T细胞和 NK细胞的分化与细胞毒性，并能通过 IL-4的合成 抑制 IgE的产生，可增强 B细胞分泌免疫球蛋白的 能力，与 TNF-一起诱导 LAK细胞（ lymphokine- activated killer cells） 的产生。 除巨噬细胞外， T细胞、 B细胞和成纤维细胞 也能产生，几乎能作用于所有的真核细胞，是许多 免疫反应和炎症反应的介质，能调节许多种类细胞 的生长，并具有触发某些肿瘤细胞的溶解。 TNF- 主要由 T细胞产生的细胞因子 1. 主要由 Th1细胞产生的细胞因子 Interleukin-2 主要由 T细胞及部分 B细胞产生，具有广谱的 免疫增强作用，在免疫应答中起关键作用，可诱导 T、 B细胞的增殖分化，促进细胞毒性 T细胞前体细 胞分化为细胞毒性 T细胞，增强其杀伤效应，并可 促进 NK细胞的功能与释放免疫干扰素，此外，还 具有显著的抗肿瘤和抗病毒作用。 IL-2受体是一个由 、 和 三条链组成的异聚 体， 链与该 受体的亲和力密切相关。 除 Th1细胞外， CD8+T细胞和 NK细胞也能产生 ，作用于 T、 B、 NK和巨噬细胞。刺激 B细胞产生 IgG2a，对 B细胞产生 IgG3、 IgG1、 IgG2b的作用较 弱，增强 T细胞表达 MHC I类分子，诱导 Th1细胞 产生 IL-2及其受体，能作用于 Th2细胞抑制 IL-4的 产生，从而阻断 IgE的产生。增强 NK细胞的功能， 激活巨噬细胞，极大地增强其消化和处理被吞噬的 微生物的能力，促进抗体介导的吞噬作用和 ADCC 作用。 能增加肿瘤细胞、病毒感染细胞及抗原提呈细 胞等的 MHC I和 MHC II类分子的表达。提高单核 细胞表达 MHC III类产物的表达。 IFN- Tumor Necrosis Factor-， TNF- 主要有 Th1细胞和活化的 CD8+T细胞产生。可 以被分泌成可溶性状态，也可能与淋巴毒素（ lymphotoxin-， LT-） 联在一起存在于 T细胞膜上 。 具有促使肿瘤细胞凋亡的能力，能活化中性粒 细胞、巨噬细胞、内皮细胞和 B细胞等。 2. 主要由 Th2细胞产生的细胞因子 Interleukin-4 由活化的 Th2细胞产生，作用于 B细胞、 T细胞 、巨噬细胞、内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞等 。刺激 B细胞的生长和分化，在小鼠是诱导产生 IgE的开关，在变态反应中起关键作用；促使 T细 胞的发育，使静止的 T细胞发育成为细胞毒性 T细 胞，可在无 IL-2的条件下使 Th细胞生长。 对巨噬细胞既能提高 MHC II类分子的表达、 抗原提呈和细胞毒性的能力，又能降低 IL-1、 IL-6 和 TNF-分泌。 IL-4的作用可被 IFN-所抑制。 Interleukin-5 由 Th细胞产生，促进 B细胞分化与生长，诱导 无活性 B细胞产生 IgA及活性 B细胞产生 IgM、 IgG ， 诱导嗜酸性粒细胞分化及细胞毒性 T细胞的增殖 ，从而在机体免疫调控中发挥重要作用。 Interleukin-9 只由 Th2细胞产生。诱导辅助性 T细胞和骨髓源 性母细胞的生长，并增强 IL-4对 B细胞的作用。 Interleukin-10 主要由 Th2细胞产生， Th0细胞、部分 B细胞、 巨噬细胞和角质细胞也能产生。 Th1细胞、 B细胞 、巨噬细胞、 NK细胞、母细胞和胸腺细胞是它的 靶细胞，能抑制 Th1细胞和 NK细胞的活性，抑制巨 噬细胞 IL-1、 IL-6和 TNF- 的分泌、 MHC-II的表达 及刺激 IL-1RA的产生。并能抑制 B细胞、胸腺细胞 和母细胞的增殖。 Interleukin-13 仅由 Th2细胞产生，其生物功能与 IL-4类似， 可诱导 B细胞增殖，产生抗体，促进 NK细胞产生 IFN， 抑制单核细胞产生炎性因子，促进单核细胞 表面 MHC-II类抗原的表达并增强其抗原提呈作用 。 Interleukin-17 由活化的 CD4+细胞产生，能促进 IL-6和 IL-8的 产生。 趋化因子（ Chemokines） 根据半胱氨酸残基的空间位置可将其分化为 和 两个亚族。 chemokines： 为多源性 细胞因子，可由单核 细胞、巨噬细胞、内皮细胞、角质细胞及部分 T细胞产生。是中性粒细胞、 T细胞及嗜碱粒细 胞的趋化因子，可使中性粒细胞趋化，激活脱 颗粒和嗜碱性粒细胞释放组胺，提高游走率， 在炎症和免疫过程中具有重要的调节意义。 2. chemokimes MIP-1 Marophage inflammatory protein MCP monolyte chemoattractent protein Rantes protein MIP-1由 Macrophage、 T、 B等产生，作用于 monolyte。 嗜中性粒细胞、 B、 T细胞，其 MIP-1 吸引 CD4+T，而 MIP-1 吸引 B、 酸性粒细胞和 Tc。 MCP由 M、 T、 成纤维细胞等细胞产生，对 monocytos具 化学趋向和活化作用，刺激它们破裂、释放溶酶体酶。 RANTes由 T、 M产生，对 monolytes、 M和部分 T细胞具 趋化作用，活化 eosinophils， 刺激 basophics释放组胺。 抗病毒细胞因子 IFN IFN-： lymphocyte、 monocyte、 M产生 IFN-： 成纤维细胞 IFN-： lymphocyte、 monocytes、 trophololast IFN-： 反刍兽 trophoblast