阻滞剂在冠心病及心衰中的应用

阻滞剂在冠心病及心衰中的 应用 中国医科大学附属一院 贾大林 - 阻断剂的临床应用 一、冠状动脉粥样硬化性心脏病 二、 心力衰竭 三、高血压 四、心律失常 五、心脏猝死的预防 六、其他 :二尖瓣脱垂、肥厚性心肌病、妊娠 期间的抗心律失常治疗 讨论内容讨论内容 q 阻滞剂作用机理 q 稳定性心绞痛 q 不稳定性心绞痛， NSTEMI q 急性心肌梗死 q 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞 q 慢性心力衰竭 -B作用机理作用机理 q 降低心肌氧耗 心率 ，心肌收缩力 ，血压 q 增加冠脉血流灌注 心率 ，冠脉舒张充盈时间延长 q 增加心内膜下缺血心肌血流再分布 心外膜心内膜分流 q 改善心肌能量代谢 阻断 b1， 脂肪分解 ，游离脂肪酸 减少心律失常，氧耗 q 降低动脉粥样斑块破裂危险 (AJC, 1990) q 降低了心室破裂 (AMI)可能的发生 (ISIS-I) q 抗心律失常作用 ,降低室颤发生 q 其它： 微血管损伤 ，溶酶体膜稳定 血小板聚集 作用机理作用机理 (续续 ) 讨论内容讨论内容 q 阻滞剂作用机理 q 稳定性心绞痛 q 不稳定性心绞痛， NSTEMI q 急性心肌梗死 q 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞 q 慢性心力衰竭 COURAGE Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Guideline-Driven Drug Evaluation William E. Boden, M.D., et al.N Engl J Med 2007;356:1503-16. 理想药物治疗方案联合或不联合理想药物治疗方案联合或不联合 PCI治疗稳定性冠心病治疗稳定性冠心病 COURAGE结论 William E. Boden, M.D., et al.N Engl J Med 2007;356:1503-16. 作为稳定性冠心病的初始治疗，在 理想药物治疗的基础上进行 PCI， 不能降低死亡、心梗或其他重要心 血管事件 （ As an initial management strategy in patients with stable coronary artery disease, PCI did not reduce the risk of death, myocardial infarction, or other major cardiovascular events when added to optimal medical therapy.） 我们的目标是改善 CAD病人的健康 在过去数年里尝试发展更好的药物，特别是抗 血小板制剂、抗凝药物、他汀、 ACEI，以及 PCI 实际效果有很大的改观，但 阻滞剂仍然是 冠心病和心衰的基本的治疗 CAD的处理 : ACC/AHA/ACP慢性稳定性心绞痛 2002/2004 冠心病治疗药物： 降低死亡率 /发病率：阿斯匹林、 ACEI、 阻滞剂 、他汀 缓解症状： 阻滞剂 / 硝酸酯 钙拮抗剂（使用 阻滞剂 / 硝 酸酯仍有症状的患者， 可以将钙 拮抗剂作为二线或三线药物使用） 抗心绞痛药物选择顺序： 钙拮抗剂 硝酸盐 ESC共识 阻滞剂治疗 慢性稳定缺血心脏病 有心肌梗死史 改善存活率 I A 减少再梗 I A 预防 /控制缺血 I A 无心肌梗死史 改善存活率 I C 减少心梗 I B 预防 /控制缺血 I A 比索洛尔总缺血负荷研究（ TIBBS） 有临床意义的结论 康忻 (n=133) 缓释硝苯吡啶组 (n=135) P 缺血发作次数 - 60% - 29% P100mg/dl的确诊或拟诊冠心病患者（目标 27000） 10% 5% 死亡 (07天 ) 再梗死 心脏骤停 (或室颤 ) 累计事件 早期 -阻滞剂治疗组 对照组 513 13815 (3.7%) 586 13721 (4.3%) 308 11025 (2.8%) 371 11066 (3.4%) 306 13776 (2.2%) 355 13706 (2.6%) 1127 12954 (8.7%) 1312 12738 (10.3%) 相对危险 (%)： 14(6) 18( 7) 15( 7) 16( 4) 绝对疗效 (): 6( 2) 6(2) 4(2) 16(4) 2P： 0.24s SBP80mmHg SBP90mmHg SBP 90 88 30 + - - 普萘洛尔 3-4 90 90 60 - - + 阿替洛尔 6-9 50 50 3 - - - 美托洛尔 3-4 95 50 12 - + + 卡维地洛 7 85 25 98 - + + Borchard U. -Rezeptorenblocker, Klinik und Praxis, Aesopus Verlag 1996 肝肾双通道平衡清除 肝肾双通道代谢 比索洛尔 高选择性带来的优势 更确凿的心脏保护 更多获益 更少的副作用 更多人群获益 肾上腺能受体分布和生理作用肾上腺能受体分布和生理作用 器 官 优势受体 生理作用 心 肌 1 2 心肌收缩力加强，心率加快 支气管平滑肌 2 支气管扩张 血管平滑肌 1 血管收缩 2 血管收缩 2 血管舒张 1 血管舒张 泌尿生殖器官平滑肌 1 肌肉收缩 2 肌肉舒张 脂肪组织 2 抑制脂解 2 1 刺激脂解 血小板 2 聚 集 肝 脏 2 糖原分解 2 糖原分解 胰 腺 2 抑制胰岛素分泌 2 刺激胰岛素分泌 骨骼肌 2 糖原分解 肾 脏 1 肾素分泌 CNS 1 2 升高血压 降低血压 眼 2 升高眼内压 淋巴细胞 2 调节免疫功能 器 官 优势受体 生理作用 阻断 1受体的作用 降低交感活性交感神经系统 减少肾素分泌肾脏 减慢心率，降低心肌收缩力心肌 阻断 1受体的作用组织、器官 阻断 2受体带来的的副作用 ED风险泌尿生殖器官平滑肌 气道阻力增加，加重支气管哮喘症状支气管平滑肌 脂代谢紊乱脂肪组织 糖代谢紊乱骨骼肌 掩盖低血糖症状胰腺 糖代谢紊乱肝脏 NA释放突触前膜 间歇性跛行、雷诺氏综合症小动脉、静脉 血管收缩，血压升高血管平滑肌 血管收缩，血压升高冠状血管 阻断 2受体的副作用组织器官 高选择性 1受体阻滞剂 无选择性 1选择性 2选择性 1:35 1:75 1.8:1 普萘洛尔 阿替洛尔 康忻 1:20 美托洛尔 Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 36-40 Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 38 1选择性越高 ,对糖代谢影响越小 葡萄糖 (mmol /L) 5 4 3 2 1 0 0 30 45 60 90 120 分 钟 0 0 45 60 90 120 分 钟 1.7 1.5 1.3 1.1 0.9 0.7 乳酸 (mmol /L) 康忻 10mg 美托洛尔 50mg普萘洛尔 40mg 对照 Leopold G et al. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:293300 健康志愿者口服三种不同的 b阻滞剂和安慰剂三小时后， 静脉给胰岛素 0.1 I.U. /kg 体重后的血清浓度 * +10 6 12 18 24 30 36月 较其它 受体阻滞剂对 HDL-C的影响小 * * * * * * * * 0 10 20 30 40 HDL- 胆固醇 (%) * 与基线对照 : *p0.05 *p0.01 阿替洛尔 100mg/日 (n=22)康忻 10mg/日 (n=17) 普萘洛尔 160mg/日 (n=15) Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 7680 对血脂谱影响小 mmol/l 8 5 年4 年3年2年1 年开始 年年年年年开始0 1 2 3 4 5 6 7 总胆固醇 HDL-胆固醇 LDL-胆固醇甘油三酯 Frithz G. 5th Internat Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,Minneapolis, Abstract 1993 1选择性越高 ,对肺功能影响越小 合并慢阻肺的冠心病人， 康忻对气道阻力无显著影响 b 21 h 3 6 12 1 3 6 12 1 3 6 124 8 24 b 2 4 8 24 b 2 4 8 24 安慰剂 康忻 阿替洛尔 50 70 90 7 8 9 b = before n = 12 S SEM 气道阻力 (cmH 2O/l/s) 心率（次 /分钟） Dorow P. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31:143147 0 5 10 15 20 25 30 35 40 赖诺普利 血管阻力 (mm Hg/ml/100 ml) 比索洛尔 基线 锻炼后阻塞后静止时 n = 11; 17 legs van de Ven L et al. VASA 1994; 23,4: 357362 康忻对外周循环影响小 更多优势，更高获益 服用更方便，无论餐前餐后均可保证口服吸收率 不受食物影响 更高的药物利用度 血浆蛋白结合率低 30% 与其它药物合用相互间影响小，更安全 无肝酶诱导或抑制的相互作用 其它 不影响患者生活质量 对 ED基本无影响 四肢发冷或者 raynaud现象等副作用小 对外周循环基本无影响 为慢性支气管哮喘的患者带来治疗的机会 对气道阻力基本无影响 不增加额外的心血管风险 对脂代谢基本无影响 为糖尿病及代谢综合征患者带来治疗的机会 对糖代谢基本无影响 靶器