降脂治疗对心衰房颤病人心脏的保护作用究竟有多大严晓伟

降脂治疗对心衰、房颤病人 心脏的保护作用究竟有多大？ 北京协和医院心内科 严晓伟 降低胆固醇减少 CHD风险 一级预防安慰剂组一级预防安慰剂组 二级预防安慰剂组二级预防安慰剂组 50 70 110 130 150 170 19090 210 CHD 事件的患者 LDL -C(mg/dl) 4S-PL CARE-PL AFCAPS-Rx WOSCOPS-Rx WOSCOPS-PL AFCAPS-PL 25 20 15 10 5 0 二级预防治疗组二级预防治疗组 一级预防治疗组一级预防治疗组 二级和一级预防治疗组二级和一级预防治疗组 二级和一级预防安慰剂组二级和一级预防安慰剂组 4S-Rx LIPID-PL LIPID-Rx HPS-PLCARE-Rx HPS-Rx PROVE-IT A80 PROVE-IT P40 长期、强化降脂给病人带来更大的获益 58项他汀临床试验（治疗组 76359；安慰组 71962）显示： LDL-C降低幅度越大，心脏事件减少百分比（ %）越多； 降脂治疗持续越久，临床获益越多 心 脏 事 件 减 少 （） LDL-C降低幅度 (mg/dL)0.2 0.7 0.8 1.4 1.5 (mmol/L) 他汀类药物调脂以外的作用 独特的稳定斑块作用独特的稳定斑块作用 不抑制平滑肌细胞增不抑制平滑肌细胞增 生，加强斑块帽，抑生，加强斑块帽，抑 制斑块破裂制斑块破裂 对中心脂质的消耗和对中心脂质的消耗和 稳定作用稳定作用 抑制巨噬细胞等抑制巨噬细胞等 独特的抗血小板血栓独特的抗血小板血栓 形成作用形成作用 抑制血小板聚集和沉积抑制血小板聚集和沉积 降低纤维蛋白原、血粘降低纤维蛋白原、血粘 度和度和 PAI-1 减少炎症反应减少炎症反应 恢复内皮功能恢复内皮功能 改善内皮依赖血管扩张改善内皮依赖血管扩张 改善血管反应改善血管反应 调脂对心力衰竭患者的保护作用 患者 (n=5011) 慢性缺血性收缩性心衰，已经使用 理想化的内科治疗 (利尿剂 , ACE 抑制剂 , ARBs, beta受体阻滞剂治 疗 ) 射血分数 0.40 (NYHA 分级 III/IV) 或 0.35 (NYHA 分级 II) 60 岁 瑞舒伐他汀 10 mg (n=2514) 安慰剂 (n=2497) 终点 : 心血管原因死 亡 , 非致死性心 梗 , 非致死性卒 中 总死亡率 随访 : 周 : 1 8 to 2 2 4 to 2 3 0 4 6 521 3 monthly Final 3 y 一项随机、双盲、安慰剂对照的研究 使用瑞舒伐他汀 治疗 慢性收缩性心衰的患者 CORONA - 研究设计 合适性分析 理想化的 HF治疗 中位随访时间 2.7 年 安慰剂 入组 Kjekshus J et al. Eur J Heart Fail 2005;7:1059-1069 平均年龄 (岁 ) 73 73 75 岁 (%) 41 41 女性 (%) 24 24 NYHA 分级 (%) II 37 37 III 62 61 IV 1.6 1.4 射血分数 0.31 0.31 体重指数 (kg/m2) 27 27 收缩压 (mmHg) 129 129 舒张压 (mmHg) 76 76 心率 (BPM) 72 72 目前吸烟 (%) 8 9 安慰剂 瑞舒伐他汀 n=2497 n=2514 CORONA - 基线特征 Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 :2248 CORONA 一 级终点 心血管死亡或非致死性心梗或非致死性卒中的联合终点 危险比 = 0.92 95% CI 0.83 到 1.02 p=0.12 随访月 0 36302418126 0 10 20 30 安慰剂 瑞舒伐他汀 10 mg No. at risk Placebo 2497 2315 2156 2003 1851 1431 811 Rosuvastatin 2514 2345 2207 2068 1932 1484 855 到达一级终点患者的百分比 Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 :2248 随访的月份 0 36302418126 安慰剂 瑞舒伐他汀 10 mg 0 3 6 12 9 15 Hazard ratio = 0.84 95% CI 0.70 to 1.00 p = 0.05 No. at risk Placebo 2497 2315 2156 2003 1851 1431 811 Rosuvastatin 2514 2345 2207 2068 1932 1484 855 CORONA 在主要终点中，对致死性 /非致死性心梗或卒中患者的亚组分析 发生事件的患者的百分比 16% Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 :2248 p=0.01p=0.007 p 10 x ULN CK 10 x ULN 3 1 CK 10 x ULN 合并肌肉症状 1 0 ALT 3 x ULN 至少一次 24 25 1 次 5 3 肌酐 肌酐值翻倍 32 23 基线 mg/dL (mol/L) 1.30 (115)1 1.30 (115)2 最后一次随访 mg/dL (mol/L) 1.45 (128)1 1.41 (125)2 安慰剂 瑞舒伐他汀 n=2497 n=2514 病人数 病人数 1n=1553 2n=1619 Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 :2248 CORONA研究的启示 1 他汀类药物 对于慢性心力衰竭本身无确切的治疗作用。 基于慢性心力衰竭的病理基础以及他汀的主要药理作用， 易于理解。 2只要存在动脉粥样硬化相关性疾病，无论是否合并有慢性 心力衰竭， 应给予他汀治疗。 3在老年心力衰竭患者，他汀类药物治疗是安全的 GISSI-HF 双盲、安慰剂对照的随机研究，旨在评价 n-3多不饱和脂 肪酸和瑞舒伐他汀对症状性 CHF患者的疗效。 主要目的：与安慰剂相比，长期服用 n-3多不饱和脂肪酸 （ 1g/天）和瑞舒伐他汀（ 10mg/天）是否能改善以下 两个主要疗效指标： 全因死亡率 全因死亡率或因心血管原因住院 Tavazzi L et al. Eur J Heart Fail 2004; 6: 635641 GISSI-HF Investigators. Lancet 2008; doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4 GISSI-HF 研究设计 每次随访，进行心血管检查，生命体征指标， 12导联心电图，依从性检车，严重不良事件评估，血液化学指标各项评估 NYHA=纽约心脏协会 ; R1=随机化 1; R2=随机化 2; D=药物分配 瑞舒伐他汀 10mg/天 (n=2285) 安慰剂 (n=2289) 中位随访期： 3.9年 随访 : 月 : 10 1 2 3 3 D 6 4 D 12 5 D 18 6 D 24 7 D 30 8 D 36 9 D R1, R2 安慰剂 (n=3481) n-3多不饱和脂肪酸 (n=3494) R1 (n=6975) R2 (n=4574) Tavazzi L et al. Eur J Heart Fail 2004; 6: 635641 GISSI-HF Investigators. Lancet 2008; doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4 HR 风险比 ; CI 置信区间 *校正风险比 0.90 0.94 p 值 99% CI 0.91- 1.11 95.5% CI 0.90 -1.12 CI 1.01 1.00 HR* 1283 (56)1305 (57)全因死亡率或因心血管原因 住院 644 (28)657 (29)全因死亡率 主要终点 安慰剂 (n=2289) n (%) 瑞舒伐他汀 (n=2285) n (%) GISSI-HF 双重主要重点 GISSI-HF Investigators. Lancet 2008; doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4 CV 心血管 ; HF 心力衰竭 ; MI 心肌梗死 ; HR 风险比 ; CI 置信区间 *校正风险比 0.2110.89-1.701.2366 (2.9)82 (3.6)致死性 /非致死性卒中 0.5160.63-1.260.8970 (3.1)61 (2.7)致死性 /非致死性心肌梗死 0.6260.95-1.101.021385 (60.5)1417 (62.0)心血管死亡率或因任何原因 住院 0.6100.87-1.090.97634 (27.7)629 (27.5)因心力衰竭住院 0.3710.88-1.050.961060 (46.3)1033 (45.2)因心血管原因住院 0.7760.92-1.070.991286 (56.2)1278 (55.9)患者住院 0.257 0.550 p 值 0.92-1.36 0.85-1.09 95% CI 1.12 0.96 HR* 196 (8.6)220 (9.6)心源性猝死 488 (21.3)478 (20.9)心血管死亡率 二级终点 安慰剂 (n=2289) n (%) 瑞舒伐他汀 (n=2285) n (%) GISSI-HF 二级终点 GISSI-HF Investigators. Lancet 2008; doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4 1- 肝细胞性黄疸 14 肌酸磷酸激酶升高 1- 血脂异常 77 变态反应 -1 乏力 4434 胃肠道紊乱 01急性肾衰竭 02因严重药物不良反应永久性停止治疗的患者， n (%) 1 23 1 2 6 26 104 (4.6) 790 (34.6) 瑞舒伐他汀 (n=2285) 0急性皮炎 * 21 肌肉相关症状 0 急性皮炎 * 0 急性肾衰竭 4 肾功能不全 12 肝损害 91 (4.0)因药物不良反应永久性停止治疗的患者数， n (%) 831 (36.3)永久性停止研究治疗的患者数， n (%) 安慰剂 (n=2289) GISSI-HF 耐受性和安全性数据 永久性停药和药物不良反应 GISSI-HF Investigators. Lancet 2008; doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4 *研究者诊断为重症多形红斑，但专家未确认 肌酸激酶升高 肌酸激酶 10 x ULN (n) 1 1 血清肌酸酐 血清肌酸酐升高一倍 , n (%) 65 (3%) 57 (2.6%) 基线 , mol/L (mg/dL)* 94.59 (1.07) 95.47 (1.08) 1 年 , mol/L (mg/dL)* 96.36 (1.09) 97.24 (1.10) 3 年 , mol/L (mg/dL)* 97.24 (1.10) 97.24 (1.10) 瑞舒伐他汀 安慰剂 (n=2285) (n=2289) GISSI-HF 耐受性和安全性数据 实验室安全性数据 *中位值 GISSI-HF Investigators. Lancet 2008; doi:10.1016/S01.40-6736(08)61240-4 GISSI-HF： n-3 PUFA研究设计 GISSI-HF： n-3 PUFA结果 GISSI-HF： n-3 PUFA对心衰预后的影响 GISSI-HF： n-3 PUFA对心衰预后的影响 GISSI-HF： n-3 PUFA对心衰预后的影响 l n-3 PUFA 与安慰剂治疗相比，显著降低所有原因病死率 955 (27%) vs 1014 (29%) ,校正 HR 0.91, p=0.041 l n-3 PUFA 与安慰剂治疗相比，显著降低死亡和心血管原 因住院的联合终点 1981 (57%) vs 2053 (59%), 校正 HR 0.92 ， p=0.009 l 绝对疗效：治疗 56例患者 3.9年，避免一例死亡事件； 治疗 44例患者 3.9年，避免一例死亡或心血管住院事件 Gissi-Hf Investigators， Lancet. 2008 Aug 29. l 对于无他汀适应症并已接受优化心衰治疗的心衰患者，瑞舒 伐他汀 10mg和安慰剂组在死亡或因心血管原因住院的主要 终点方面没有差异 l GISSI-HF与 CORONA研究结果一致，显示在已接受优化治 疗的心衰患者中加用他汀不能显著改善患者的预后，因为它 不能逆转或防止心肌损伤进一步的恶化 l GISSI-HF研究显示在 CHF患者，瑞舒伐他汀 10mg的耐受 性良好，安全性与安慰剂相似 l n-3 PUFA改善心衰患者的预后，机制有待于阐明，结果有 待于进一步证实 GISSI-HF 总结和展望 患者 不明原因死亡非心血管原因死亡其他心血管死亡心肌梗死泵衰竭猝死 0.45 (0.27 0.74) 0.75 (0.37 1.50) 1.17 (0.67 2.03) 0.85 (0.31 2.34) 83 6% p=0.0011 48 4% 36 3% 0.56 (0.39 0.80) 0.74 (0.48 1.14) 危险比 : (95% CI) p=0.17 p=0.75 p=0.58 p=0.41 p=0.0012 比索洛尔 (n = 1327) 安慰剂 (n = 1320) 0 20 40 60 80 100 47 4% 71% 81% 28 2% 23 2% 14 1% 18 1% 23 2% 49 4% 动脉粥样硬化性事件不是心衰患者的主要死亡原因 Lancet 1999; 353: 913 CIBIS II: 死亡原因 他汀治疗不能改善 CHF预后的可能原因 l入选人群高危，动脉粥样硬化事件不是主要死因 l衰亡的心肌细胞不可逆转 l这些患者得到了充分的抗心力衰竭治疗 l他汀药物的调脂外作用（抗炎症、抗氧化、抗增 殖、血管内皮保护等）不足以改善 CHF患者的长 期预后 他汀类对心房纤颤（房颤）的 预防 作用 他汀类药物治疗房颤 -1 6项研究 3557例心脏术后或 ACS患者的荟萃分析显示： 他汀类药物治疗与安慰剂相比显著降低房颤的发生 率（ 比数比 0.39, 95% CI 0.18 - 0.85, p = 0.02 ） 与安慰剂相比，对房颤的二级预防疗效更佳 (OR 0.33, 95% CI 0.10 - 1.03, p = 0.06) 与安慰剂相比，对新发房颤和手术后房颤的预防效 果稍差 (OR 0.60, 95% CI 0.27 to 1.37, p = 0.23) Fauchier L, J Am Coll Cardiol, 2008; 51:828-835 他汀类药物治疗房颤 -2 对 555拟行心胸外科手术的患者，评价他汀治疗对术后房 颤的预防作用 331例患者接受他汀治疗， 224例未接受他汀类，年龄 67.88.6 岁， 84.0%术后接受 阻滞剂治疗， 44接受预 防性胺碘酮治疗； 共 174例患者术后发生房颤 (31.4%)； 多因素回归显示，他汀治疗显著减少心胸外科术后房颤的 发生率 (OR: 0.60; 95% CI 0.37-0.99 大剂量他汀治疗（ 40mg阿托伐他汀）对术后房颤发生率 的降低幅度最大 (OR: 0.45; 95% CI 0.21-0.99). Lertsburapa K , J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:405-411 他汀类药物治疗房颤 -3 他汀组 非他汀组 RRR 42% P=0.017 Mariscalco G,et al. Ann Thorac Surg 2007;84:115865 回顾性研究 405例 CABG患者 年龄： 65.5 9.1 房颤发生率： 29.5% vs 40.9% 他汀类药物治疗房颤 -4 一项包括了 13783例 CHD患者的队列研究 5417 (39%)接受他汀治疗， 8366（ 61%）未接受他汀治 疗，平均随访 4.8年 1979 (14%)随访期间发生房颤，他汀治疗组与未接受他汀 组房颤发生率无