高血压合理用药最新要点讨论

高血压合理用药 最新 要点讨论 中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 顼志敏 Xu Zhimin 高血压新定义 v高血压是一个有许多病因引起的处于 不断进展状态的 心血管综合征， 可导 致心脏和血管功能和结构的改变 v新定义把高血压 从单纯的血压读数扩 大到了包括总的心血管危险因素 ASH， 2005.5.16 VHP Vascular disease Hypertension Prevention 降压治疗的核心理念：降压达标 ,减少事件 降压降压 达标达标 减少减少 事件事件 根本根本 关键关键 目的目的 收益收益 1、高血压治疗四大目标 长期、有效、平稳控制血压水平 预防 (逆转 )心、脑、肾等靶器官的损害 减少心、脑血管疾病的发病和死亡 循证 医学 改善生活质量 血压目标 所有患者 50% ， Qd， 提高顺从、平稳降压 据血压水平、 RF、 TOD、 ACC,选单或多药联合 制定个性化方案： 2级以上高血压常需联合用药，配 合非药物疗法 治疗策略 启动高血压的治疗条件 2005年高血压指南 检查病人、危险评估，进行临床判断 低危 观察数月，再决定治疗 中危 如病情允许，先观察血压及危险因素数周 由医生决定何时开始药物治疗 高危、很高危 立即药物治疗 所有患者均全程进行生活方式治疗 3、药物治疗战略理念 3-1用药模式 ： 1）套餐 模式： 195060s 2）席餐 模式 : 197080s 3）自助餐 模式 : 19902000s 3-2常用五类药物及其配方： RAS拮抗剂： ACEI(普利 ) ARB(沙坦 ) 钙拮抗剂： CCB(地平等 ) 利尿剂 (噻嗪等 ) Beta阻滞剂： BB(洛尔等 ) ESC/ESH指南 推荐联合 ESC/ESH 2003 ESC/ESH 2007 实线代表 普通高血压人群 首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。 实线代表推荐的组合 3-3 2007ESC/ESH指南推荐联合 : 噻嗪类利尿剂与 ACEI， 噻嗪类利尿剂与 ARB， 钙拮抗剂与 ACEI， 钙拮抗剂与 ARB， 钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂， - 受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。 4 特殊人群用药：特殊人群用药： 4-1强适应证 （ 2003JNC 7） 利尿 BB ACEI ARB CCB 醛固酮 拮抗剂 心衰 O MI后 O O O CAD高危 O O DM O 慢性肾病 O O O O 预防脑卒中复发 O O O O 4-2、 2007欧洲高血压指南 : 长效钙通道阻滞剂：没有强制禁忌证。 推荐用于 : 脑卒中、 老年单纯收缩期高血压、 心绞痛、 左室肥厚、 颈动脉或冠状动脉粥样硬化、 妊娠妇女、 黑人高血压等。 中国中国 高血压高血压 人群临床特点人群临床特点 约约 1/10男性患者有嗜酒行为男性患者有嗜酒行为 最主要的心血管危险是脑卒中最主要的心血管危险是脑卒中 高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食 钠钠 /钾比值较高密切有关钾比值较高密切有关 老年人所占比例很高老年人所占比例很高 中国大陆人群高血压控制率中国大陆人群高血压控制率 (2002年抽样调查资料年抽样调查资料 ) Reynolds K, et al. J Hypertens 2003;21:1273 百分比百分比 (%) 北部地区北部地区 南部地区南部地区 农村农村城市城市 (a) (b) 50.2 31.5 7.9 46.5 33.2 10.7 52.5 36.8 10.0 44.7 27.4 8.0 中国台湾地区人群高血压控制率中国台湾地区人群高血压控制率 (2003年抽样调查资料年抽样调查资料 ) 知晓率知晓率 治疗率治疗率 控制率控制率 59% 79% 47% 64% 21% 29%百分比百分比 (%) CCB:中国人群使用最多的降压药种类中国人群使用最多的降压药种类 ims chpa 2007q2 mat 香港 大陆 台湾 钙拮抗剂治疗高血压的长处钙拮抗剂治疗高血压的长处 l 老年和低肾素活性患者有较好降压疗效老年和低肾素活性患者有较好降压疗效 l 高钠摄入不影响降压疗效高钠摄入不影响降压疗效 l 非甾体抗炎药不干扰降压作用非甾体抗炎药不干扰降压作用 l 在嗜酒的患者有显著降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用 l 适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者 l 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 强效降压强效降压 Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788. “ACEI/ARB/利尿剂存在类效应利尿剂存在类效应 ,它它 们的作用机制和副反应存在一致性；们的作用机制和副反应存在一致性； 同样明确的是同样明确的是 ,阻滞剂和阻滞剂和 CCB存在较存在较 大的异质性大的异质性 ,不同药物差异很大不同药物差异很大 ” 2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议 -不同 CCB差别很大 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 :临床研究和循证证据临床研究和循证证据 最丰富的最丰富的 CCB 苯磺酸苯磺酸 氨氯地平氨氯地平 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 PUBMED索引索引 文献数量文献数量 * * * ESH/ESC高血压指南高血压指南 *检索关键词：分别用检索关键词：分别用 amlodipine、 nifedipine gits、 felodipine extended release 在在 PubMed检索；检索日期：检索；检索日期： 2008年年 3月月 12日日 2529 238 136 40处处 8处处 11处处 苯磺酸苯磺酸 氨氯地平研究氨氯地平研究 硝苯地平硝苯地平 控释片研究控释片研究 非洛地平非洛地平 缓释片研究缓释片研究 指南中引用苯磺酸氨氯地平指南中引用苯磺酸氨氯地平 临床研究高达临床研究高达 40处处 高血压指南高血压指南 苯磺酸氨氯地平 : 不同的国家，共同的选择 应用比例应用比例 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0% 120.0% 美国美国 德国德国 法国法国 意大利意大利 日本日本 韩国韩国 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 硝苯地平控释片硝苯地平控释片 非洛地平缓释片非洛地平缓释片 IMS 2007 Q4 MAT 4-2、 2007欧洲高血压指南 : ACEI ： ACEI优先适应证： 心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、 心肌梗死后、 糖尿病肾病、非糖尿病肾病、 颈动脉粥样硬化、 蛋白尿或微量蛋白尿、 心房颤动 和 代谢综合征等 ACEI类药物的绝对禁忌证 妊娠 血管神经性水肿 高钾血症 双侧肾动脉狭窄 4-3： 特殊人群的降压治疗 冠心病和心衰患者的降压治疗 对心梗存活患者早期应用 受体阻滞剂抑制剂或 血管紧张素受体阻滞剂（）可降低心梗复发率和 死亡率 伴发慢性冠心病的高血压患者进行降压治疗也可获益 不同药物及联合用药（包括钙拮抗剂）的益处可能与血压 下降程度有关 有研究显示，最初血压 140/90mmHg和血压降至 130/80mmHg左右或更低时具有一定益处 舒张性心衰在有高血压病史的患者中较常见，预后不良 目前尚无证据显示何种降压药物更有优势 糖尿病人的降压治疗 血糖控制 对同时患有高血压和糖尿病的患者而言，有效地控制 血糖极为重要 在这些患者中，糖尿病饮食和药物治疗的目标为血浆 空腹血糖小于或等于 6mmol/l(108mg/dl),糖化血红蛋 白 1g/d，则应 更低）； 降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常 为了达到目标血压，通常需要联用多种降压药物（包 括袢利尿剂） 脑血管病患者的降压治疗 在有卒中或一过性脑缺血发作病史的患者中 ,降压治疗 可显著降低卒中的复发率 ,也可降低相关心脏事件的高 发风险 . 降压治疗对高血压患者及正常高值个体均有益 .目标血 压应 130/80mmHg. 临床试验证实，获益在很大程度上取决于血压下降本 身，因此可以使用现有的各种药物和合理的联合治疗 方案进行降压 目前在抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂联用利 尿剂和常规治疗或在这些治疗基础之上应用方面获得 了较多的临床试验资料 老年人的降压治疗 在年龄 60岁 ,存在收缩期 -舒张期高血压或单 纯收缩期高血压患者中进行的随机试验表明 , 降压治疗可明显降低心血管发病率和死亡率 . 起始药物可以选择噻嗪类利尿剂 ,钙拮抗剂 ,血 管紧张素受体拮抗剂 ,ACE抑制剂和 受体阻滞 剂 ,这与通用指南一致 . 起始剂量和随后剂量的调整应较缓慢 ,因为老 年人出现不良反应的可能性较大 ,尤其是高龄 和体弱的患者 . 老年人的降压治疗 降压目标与年轻患者相同，即 140/90mmHg或更低水平 （如能耐受） 许多老年患者需使用种或种以上的药物控制血压 ，而实现收缩压降至 140mmHg以下可能有难度 . 应该结合危险因素 ,靶器官损害以及老年人中常见的心 血管和非心血管疾病等情况合理选择降压药物 . 鉴于体位性低血压的发生风险增加 ,所以也应在直立位 时测量血压 . 降压治疗是否有益于年龄 80岁的人群尚无定论 ,然而 当患者达 80岁时 ,若原有的治疗有效且耐受性良好 ,则 不应中断 . 相关危险因素的治疗 抗血小板治疗 有心血管事件病史的高血压患者，若无过高的出血风 险，则应进行抗血小板治疗（特别是低剂量的阿司匹 林治疗） 岁以上，无心血管疾病病史，血清肌酐中度升高 或心血管风险较高的高血压患者也应考虑进行低剂量 阿司匹林治疗 经研究证实，在上述各种情况下，这种干预治疗均有 良好的获益风险比（心梗发生率的下降大于出血风 险） 为了将出血性卒中的风险降至最低，应在血压控制良 好后开始抗血小板治疗 ACC 2008 年会年会 络活喜全新循证医学证据震撼揭幕络活喜全新循证医学证据震撼揭幕 结论（结论（ 1） 在研究进展到 60%时 , 提前到达预先设定的 有效性指标 , 因此研究提前中止 . 平均研究观察 30个月后 , v总体血压控制率从 37% 增加到 80% v平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg v50% 患者只用单药复方治疗控制血压 . 经过平均 39月的随访 , vCCB+ACEI优于 ACEI+利尿剂 vCV发病率 /致死率下降 20% (p=0.0002) vCV一级硬终点 (CV死亡 ,卒中及心梗 )下降 20% (p=0.007) 络 活喜 /ACEI联 合治 疗 更 显 著降低心血管 发 病率和死亡率 Kenneth Jamerson et al. 57th annual scientific session of ACC 至首发至首发 CV事件的时间事件的时间 (天天 ) 主要终点：心血管发病率与死亡率；中期数据主要终点：心血管发病率与死亡率；中期数据 2008年年 3月月 累积事件发生率累积事件发生率 HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) ACEI/氢氯噻嗪氢氯噻嗪 (n=5733) ACEI/络活喜络活喜 (n=5713) 650 526 P=0.0002 .00 .02 .04 .06 .08 .10 .12 .14 .16 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 危险降低危险降低 20% 2008 结论（结论（ 2） ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常 卓 越的血压控制率 ，为成千上万高血压患者的治疗 带来了新的选择 ACCOMPLISH研究结果 挑战现有指南 中 以利尿剂 为基础 的联合治疗方案 DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗 策略中必不可少的一部分 降压效果 - 关注血压降低本身 降压降压 质量质量 高质量降压的内涵 Morning Peak Phenomena of HBP 高血压 “ 晨峰现象 ” Time of day Blood pressure (mm Hg) 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 Time of awakeningSleep180 160 140 120 100 80 Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983 1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755759; 2Taylor et al. Am Heart J. 1989;118:10981099; 3Marler et al. Stroke. 1989;20:473476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:16171626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:4751 猝死 1 急性心肌梗死 1 典型心绞痛 s2 静息性心肌缺血 1 总缺血负荷 1 缺血性卒中 3 变异性心绞痛 (02:00-04:00)4 血小板聚集 5 5、血压晨峰现象 06:00-12:00 与心血管并发症的高发时间一致 Morning peak crisis of BP 14:291S-295S 清晨 ! 举例：用药配伍不当 病例摘要： 男， 56岁，职员。高血压 15年，最 高血压 200/120 mmHg， 正服用：复方降压片 1片， Qd； 硝苯地平（心 痛定） 10mg, Tid；阿替洛尔（氨酰心安） 12.5 mg, Bid； 血压忽高忽低，尤晨起时明显，在 160-150/100- 90 mmHg范围； 心超示左心室肥厚 : IVS及 PW均为 13 mm， 空 腹血糖 6.5 mmol/L，尿常规蛋白（ +），吸烟 20 年， 20支 /日，大量饮酒。 诊断： 高血压 3级、 极高危。 调整药物治疗： 阿司匹林 100 mg， Qd；替米沙坦 80 mg ， Qd，早服；氢氯噻嗪（双氢克尿噻） 12.5 mg， Qd； 氨氯地平（络活喜） 5 mg, Qd，因晨峰仍控制不好， 2周后改为 晚睡前服； 3周后血压在 120/80mmHg 左右，随访 1年 平稳。 同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻体重及 加强运动等生活方式改善，血糖 5.6 mmol/L，尿常规蛋白（ -），已戒烟、限 酒。 病例分析与点评： （ 1）该患者为极高危者，故应用证据多 、耐受好的替米沙坦 -最长效的 ARB和 CCB、疗效 24小时、降低晨峰，又可减 轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋 白尿，肾排比例约 1%-2%，还可激活 PPAR(30%), 改善血糖、脂代谢。 近年，沙坦（ ARB）类药物对心衰、 脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等 试验证据不断揭晓。 病例分析与点评： （ 2）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用 ，对血糖和血脂的影响很小。 但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐， 其效果不如 ACEI/ARB与利尿剂或 ACEI/ARB与氨氯地平合用。 前者 合用更激活交感神经和 /或 RAAS系 统；而 后者 合用后优势互补、且使神经内 分泌平衡。 高质量降压：有效控制晨峰血压高质量降压：有效控制晨峰血压 苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它 CCB 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 60mg QD n=20 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 10mg QD n=15 清晨血压上升速度清晨血压上升速度 (mmHg/H) * P0.05 vs 治疗前治疗前 * * SBP DBP 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 60mg QD n=20 苯磺酸氨苯磺酸氨 氯地平氯地平 10mg QD n=20 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 10mg QD n=15 Macchiarulo C. et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253. 苯磺酸氨苯磺酸氨 氯地平氯地平 10mg QD n=20 络活喜卓越的药代动力学半衰期长 血 药浓 度 达峰 时间 （小 时 ） 血 浆 半衰期 （小 时 ） 生物利用度 （ %） 苯磺酸氨 氯 地平 6-12 35-50 64-80 硝苯地平 - 普通片 0.5 2 34-43 - 缓释 片 2 7 34-43 - 控 释 片 6 23 34-43 非洛地平 缓释 片 2.5-5 11-16 20 卡托普利 0.5-1.5 2 70-75 依那普利 4 1 40 苯那普利 1.5 21 28-37 参考文献 : Mims Annual 1994.产品资料 :Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990 络活喜血药浓度 较硝苯地平控释片更平稳、持久 20 16 12 8 4 0 0 6 8 12 18 24 30 36 42 48 时间（小时） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 苯磺酸氨氯 地平 血药浓度 (ng/ml) 苯磺酸氨氯地平 硝苯地平控释片 硝苯地平 控释片 血药浓度 (ng/ml) 参考文献： Ueda S et al,1993. 络活喜 预防冠心病事件优于硝苯地平 控释片的可能机制 络活喜 不但和 L型钙离子通道的 1亚单位结 合，而且和地尔硫卓受体结合 Reugg UT, Wallnofer A, Weir S, Cauvin C: Receptor-operated calcium-permeable channels in vascular smooth muscle.J Cardiovasc Pharmacol 1989; 14 (Suppl 6): S49S58 络活喜 本身的分子长效作用 硝苯地平有增加交感活性兴奋的作用 胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂 型吸收的影响 Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385407 高质量降压：有效控制晨峰血压高质量降压：有效控制晨峰血压 mmHg 治疗治疗 12周后清晨周后清晨 4-9点血压的改变点血压的改变 Radauceanu A, et al. Fundamental 48:359-361. 荟萃分析荟萃分析 : 苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生 31% 18% 4% 1% P=0.031 P=0.009 P=0.26 P=0.89 VS.安慰剂安慰剂 VS.ACEI VS.ARB VS.利尿剂利尿剂 /受体阻滞剂受体阻滞剂 荟萃分析荟萃分析 :PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低冠心病事件发生危险降低 (%) 荟萃分析荟萃分析 :IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245) 荟萃分析荟萃分析 :ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 荟萃分析荟萃分析 : ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336) Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361. 荟萃分析荟萃分析 : 苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件 William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772 荟萃分析荟萃分析 : 苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件 冠 心 病 的 相 对 风 险 比 CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg) ACTIONNORDIL INSIGHT STOP-2-A STOP-2-C